Khởi đầu và chỉnh liều thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) ở người lớn

 GIỚI THIỆU

Điều trị bằng thuốc chống đông đường uống được chỉ định trong nhiều bệnh lý như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch, sự hiện diện của van tim cơ học, v.v. Việc xử lý thuốc đối kháng vitamin K (VKA) thường khó khăn vì nhiều lý do (liều lượng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bao gồm: tương tác thuốc, chế độ ăn uống, và biến thể di truyền trong quá trình chuyển hóa thuốc VKA và vitamin K) và phạm vi điều trị của chúng rất hẹp(INR thường từ 2-3 hoặc 2,5-3,5). Phương pháp điều trị này đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ INR, biết rằng thường xuyên quan sát thấy những biến động về INR không phải lúc nào cũng có thể dự đoán được. Việc áp dụng điều trị chống đông máu là một giai đoạn đặc biệt quan trọng. Thật vậy, điều trị không đầy đủ (điều trị dưới mức) có thể dẫn đến tái phát biến cố thuyên tắc huyết khối và điều trị quá nhiều (điều trị trên mức) có thể là nguyên nhân gây ra biến chứng xuất huyết, đặc biệt là trong giai đoạn chuyển tiếp giữa điều trị bằng đường tiêm truyền (với heparin hoặc fondaparinux) và điều trị bằng đường uống với VKA.

Hai thuốc thường dùng trên lâm sàng là Warfarin(Tên thương mại: Coumadine 2 mg, Coumadine 5 mg) và Acenocoumarol(Tên thương mại: Sintrom 4 mg, Minisintrom 1 mg) với thời gian bán hủy khác nhau:

• Warfarin: 36 - 42 giờ.
• Acenocoumarol: 8 - 11 giờ.
• Các thuốc ít phổ biến hơn như Phenprocoumon: 3 -  5 ngày hoặc lâu hơn, Fluindion: 69 giờ.

Hiện nay, nhóm biệt dược Coumarin (Warfarin, Acenocoumarol) đang được lưu hành phổ biến. Tuy nhiên, nhóm biệt dược Indanedine (Anisindione, Phenindione, trừ Fluindione [tên thương mại: Previscan 20mg]) hầu như không còn được lưu hành do có nhiều phản ứng phụ không liên quan với tác dụng chống đông (giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, suy gan, suy tủy do cơ chế miễn dịch-dị ứng).

---

WARFARIN

Phác đồ 1 (Uptodate)

 Khởi đầu Warfarin nhắm mục tiêu INR 2-3 (phỏng theo Wittkowsky 2018)

Liều khởi đầu: 5mg một lần mỗi ngày được áp dụng cho hầu hết bệnh nhân. Liều khởi đầu thấp hơn: 2,5 mg một lần mỗi ngày hoặc cao hơn có thể tùy thuộc vào các yếu tố cụ thể của bệnh nhân. Mặc dù tăng INR có thể thấy ngay từ 24-48 giờ đầu sau liều đầu tiên do suy giảm yếu tố VII, nhưng điều này không đại diện cho việc điều trị chống đông máu vì các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K khác(ví dụ: yếu tố II, IX, và X) có thời gian bán hủy dài hơn cũng sẽ suy giảm. Theo đó, ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạc, việc điều trị bắc cầu (đồng thời) với thuốc chông đông máu đường tiêm(Heparin UF, Heparin LMWH, Fondaparinux) có thể là cần thiết trong quá trình bắt đầu dùng Warfarin cho đến khi đạt được INR ổn định.

Bảng dưới đây hướng dẫn khởi đầu liều Warfarin nhắm mục tiêu INR 2-3 đối với bệnh nhân ngoại trú hoặc nội trú ổn định về mặt lâm sàng.

Khởi đầu Warfarin nhắm mục tiêu INR 2-3
	Liều chuẩn(1)	Liều thấp(2)
Liều khởi đầu	5 mg/ ngày x 3 ngày(3)	2,5 mg/ ngày x 3 ngày
Kiểm tra INR vào sáng ngày thứ 4
< 1,5	7,5-10 mg/ngày x 2-3 ngày	5-7,5 mg/ngày x 2-3 ngày
1,5-1,9	5 mg/ngày x 2-3 ngày	2,5 mg/ngày x 2-3 ngày
2-3	2,5 mg/ngày x 2-3 ngày	1,25 mg/ngày x 2-3 ngày
3,1-4	1,25 mg/ngày x 2-3 ngày	0,5 mg/ngày x 2-3 ngày
> 4	Ngừng cho đến khi INR < 3	Ngừng cho đến khi INR < 3

---

(1) Những bệnh nhân thường bắt đầu sử dụng “liều chuẩn” bao gồm những người trưởng thành khỏe mạnh không điều trị đồng thời các loại thuốc gây tương tác.
(2) Bệnh nhân sử dụng "liều thấp" được cho là nhạy cảm hơn với warfarin bao gồm người già, yếu, hoặc suy dinh dưỡng; mắc bệnh gan, bệnh thận, suy tim hoặc bệnh cấp tính; hoặc đang dùng thuốc làm giảm chuyển hóa warfarin.
(3) Bệnh nhân trẻ, khỏe mạnh có thể bắt đầu ở liều 7,5 hoặc 10 mg trong 2 ngày đầu. Liều ban đầu cao hơn cũng có thể phù hợp ở bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng warfarin và cần liều cao hoặc đang dùng thuốc làm tăng chuyển hóa warfarin. Tuy nhiên, bảng này chưa được xác nhận cho liều khởi đầu > 5 mg/ngày.

 Duy trì Warfarin (theo Hadlock 2018)

Liều duy trì thông thường: 2 đến 10 mg mỗi ngày một lần. Khi INR có tác dụng điều trị và ổn định sau khi bắt đầu, các yêu cầu về liều lượng tiếp theo có thể được hướng dẫn bằng cách sử dụng bảng bên dưới. INR nên được kiểm tra ít nhất hàng tuần khi nó nằm ngoài phạm vi cho phép và khoảng 4 tuần một lần khi đã điều trị và ổn định. Trong điều trị lâu dài, giá trị INR bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi liều dùng từ 2 đến 3 ngày trước khi đo INR.

Liều duy trì Warfarin
Mục tiêu INR 2-3	Mục tiêu INR 2,5-3,5	Đề xuất chỉnh liều Warfarin
INR dưới mức điều trị(thấp) – Lưu ý: Nếu yếu tố gây ra INR dưới mức điều trị chỉ thoáng qua (ví dụ, bỏ lỡ liều warfarin hoặc thay đổi tạm thời lượng vitamin K đưa vào), hãy cân nhắc việc tiếp tục liều duy trì trước đó sau 1 liều bổ sung, nếu được chỉ định.
INR < 1,5	INR < 2	Tăng liều duy trì hàng tuần từ 10% đến 20%(1)  Cân nhắc một liều bổ sung một lần từ 1,5 đến 2 lần liều duy trì hàng ngày(1)
INR 1,5-1,7	INR 2-2,2	Tăng liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 15% Cân nhắc một liều bổ sung một lần gấp 1,5 đến 2 lần liều duy trì hàng ngày
INR 1,8-1,9	INR 2,3-2,4	Có thể không cần điều chỉnh liều nếu 2 INR cuối cùng nằm trong giới hạn, nếu không có sự giải thích rõ ràng về việc INR nằm ngoài phạm vi, và nếu theo đánh giá của bác sĩ lâm sàng, INR không biểu thị nguy cơ gia tăng mắc bệnh huyết khối cho bệnh nhân; theo dõi thêm có thể được đảm bảo Nếu cần điều chỉnh liều lượng, hãy tăng liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 10% Cân nhắc một liều bổ sung một lần gấp 1,5 đến 2 lần liều duy trì hàng ngày
INR trong khoảng điều trị
INR 2-3	INR 2,5-3,5	Phạm vi mong muốn; không cần điều chỉnh
INR trên mức điều trị (cao) – Lưu ý: Nếu yếu tố gây ra tăng INR chỉ thoáng qua (ví dụ, thay đổi tạm thời lượng vitamin K đưa vào, bệnh cấp tính, uống rượu cấp tính), hãy xem xét dùng lại liều duy trì trước đó sau liều bị giữ lại và dùng vitamin K đường uống liều thấp nếu có chỉ định.
INR 3,1-3,2	INR 3,6-3,7	Có thể không cần điều chỉnh liều nếu 2 INR cuối cùng nằm trong giới hạn, nếu không có lời giải thích rõ ràng về việc INR nằm ngoài phạm vi, và nếu theo đánh giá của bác sĩ lâm sàng, INR không biểu thị nguy cơ gia tăng mắc bệnh xuất huyết cho bệnh nhân; giám sát bổ sung có thể được đảm bảo Nếu cần điều chỉnh liều lượng, hãy giảm liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 10%
INR 3,3-3,4	INR 3,8-3,9	Giảm liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 10%
INR 3,5-3,9	INR 4-4,4	Cân nhắc giữ lại(không dùng) 1 liều Giảm liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 15%
INR ≥ 4 nhưng ≤10 và không chảy máu	INR > 4,5 nhưng ≤10 và không chảy máu	Giữ  lại(không dùng) cho đến khi INR dưới giới hạn trên của phạm vi điều trị Giảm liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 20% Nếu bệnh nhân được coi là có nguy cơ chảy máu đáng kể, hãy cân nhắc dùng vitamin K liều thấp qua đường uống
INR >10 và không chảy máu	INR >10 và không chảy máu	Giữ lại(không dùng) cho đến khi INR dưới giới hạn trên của phạm vi điều trị Dùng vitamin K bằng đường uống Giảm liều duy trì hàng tuần từ 5% đến 20%

(1) Ví dụ, một bệnh nhân có mục tiêu INR là 2-3 và nhận 30 mg warfarin mỗi tuần (ví dụ, dùng 5 mg trong 5 ngày và 2,5 mg trong 2 ngày) có kết quả INR là 1,4. Liều hàng tuần nên tăng từ 10% đến 20% (ví dụ: tăng lên 35 mg mỗi tuần bằng cách dùng 5 mg mỗi ngày một lần). Có thể cân nhắc dùng liều bổ sung một lần 7,5 mg vào ngày INR được kiểm tra, sau đó bắt đầu dùng liều duy trì mới (ví dụ 5 mg mỗi ngày) vào ngày hôm sau.

Phác đồ 2

• Xét nghiệm INR ngày 1 chỉ khi không có sẵn chỉ số INR nền. Xét nghiệm INR ngày 2 thường không cần thiết.
• Mục tiêu INR: hầu hết là từ 2 - 3 (đối với thay van 2 lá cơ học: 2,5 - 3,5)
• Có 3 lựa chọn để khởi trị, dựa vào độ tuổi, nguy cơ đông máu và chảy máu, bệnh kèm theo.

 Lựa chọn 1: Khởi đầu Warfarin liều thấp 2-3 mg/ngày

• Được xem xét cho nhóm bệnh nhân chẳng hạn như: lớn tuổi, suy yếu, suy dinh dưỡng, bệnh tim, bệnh gan, tăng nguy cơ chảy máu hoặc đang dùng thuốc được biết làm tăng INR.
• Ngày 1 & 2: 2-3 mg/ngày, uống.
• Ngày 3: xét nghiệm và chỉnh liều tiếp theo dựa theo INR. Không có biểu đồ xác thực cho chế độ này, nhưng có thẻ sử dụng % thay đổi tương tự như trong bảng 1 bên dưới(trong lựa chọn 2) (ví dụ: bệnh nhân đang dùng 3 mg/ngày vào ngày 1 và 2, và ngày 3 INR < 1,5 thì có thể cho 3mg hoặc 6 mg).

 Lựa chọn 2: Khởi đầu Warfarin liều thông thường 5 mg/ngày (nhắm mục tiêu INR 2-3)

• Sử dụng phổ biến nhất
• Ngày 1 & 2: 5 mg/ngày, uống.
• Ngày 3: xét nghiệm và chỉnh liều theo INR. 

Bảng 1: Chỉnh liều Warfarin dựa theo INR
Ngày 3		Ngày 4(INR không bắt buột)		Ngày 5		Ngày 6(INR không bắt buột)
INR	LIỀU(mg)	INR	LIỀU(mg)	INR	LIỀU(mg)	INR	LIỀU(mg)
< 1,5	5-10	< 1,5	10	< 1,5	10	< 1,5	7,5-12,5
1,5-1,9	2,5-5	1,5-1,9	5-7,5	1,5-1,9	7,5-10	1,5-1,9	5-10
2-3	0-2,5	2-3	0-5	2-3	0-5	2-3	0-7,5
>3	0	>3	0	>3	0	>3	0

 Lựa chọn 3: Khởi đầu Warfarin liều cao 10mg/ngày (nhắm mục tiêu INR 2-3)

• Đối tượng: bệnh nhân trẻ, nguy cơ chảy máu thấp
• Ngày 1 & 2: 10 mg/ngày, uống. Khả năng an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân ngoại trú không có nguy cơ chảy máu cao, có thể đạt được mục tiêu INR nhanh hơn.
• Ngày 3: xét nghiệm và chỉnh liều dựa theo INR.

Bảng 2: Chỉnh liều Warfarin dựa theo INR
INR ngày 3	LIỀU(mg) ngày 3&4	INR ngày 5	LIỀU(mg) ngày 5,6&7
INR ngày 3: từ < 1,3 - 1,4
< 1,3	15; 15	< 2	15; 15; 15
		2-3	7,5; 5; 7,5
1,3-1,4	10; 10	3,1-3,5	0; 5; 5
		> 3,5	0; 0; 2,5
INR ngày 3: từ 1,5 - 1,9
1,5-1,6	10; 5	< 2	7,5; 7,5; 7,5
		2-3	5; 5; 5
1,7-1,9	5; 5	3,1-3,5	2,5; 2,5; 2,5
		> 3,5	0; 2,5; 2,5
INR ngày 3: từ 2 - 3
2-2,2	2,5; 2,5	< 2	5; 5; 5
		2-3	2,5; 5; 2,5
2,3-3	0; 2,5	3,1-3,5	0; 2,5; 0
		> 3,5	0; 0; 2,5
INR ngày 3: từ < 1,3 - 1,4
> 3	0; 0	< 2	2,5; 2,5; 2,5
		2-3	2,5; 0; 2,5
		3,1-4	0; 2,5; 0
		> 4	0; 0; 2,5

 Tần suất theo dõi INR và tiếp cận xử trí khi INR thay đổi

Tần suất theo dõi INR:

• Khởi đầu Warfarin: trong tuần đầu vào ngày 3&5. Tuần thứ 2: 2 lần INR, sau đó là INR hàng tuần cho đến khi ổn định x 2 tuần, sau đó mỗi 2 tuần cho đến khi ổn định x 1 tháng, sau đó INR hàng tháng, nếu ổn định x 3 tháng thì INR mỗi 12 tuần. Đảm bảo bệnh nhân báo cáo bất kỳ thay đổi nào về điều trị bằng thuốc giữa các lần kiểm tra INR.
• Khi thay đổi liều Warfarin: kiểm tra INR hàng tuần cho đến khi ổn định.
• Bắt đầu, dừng hoặc thay đổi liều của thuốc gây tương tác: kiểm tra INR mỗi 4-6 ngày sau khi thay đổi. Tăng khoảng thời gian theo dõi đối với thuốc có thời gian bán hủy hoặc khởi phát kéo dài, ví dụ: Amiodarone.

Xử trí khi INR trên hoặc dưới ngưỡng mục tiêu:

Diễn giải INR cần xem xét:

• Xu hướng & thời gian kể từ INR cuối cùng, khoảng thời gian để đạt được hiệu quả điều trị đầy đủ ở liều hiện tại có thể mất 5-7 ngày
• Thay đổi thuốc bắt đầu, dừng & thay đổi liều của các thuốc gây tương tác
• Các yếu tố có thể ↑ INR: bệnh cấp tính, ví dụ: tiêu chảy, sốt, ↑ uống rượu
• Các yếu tố có thể ↓ INR: phù, ↑ hấp thu vitamin K, ↑ mức độ hoạt động thể chất
• Bệnh nhân bị suy tim, tiểu đường & bệnh đường tiêu hóa cấp tính có thể gặp tình trạng mất ổn định INR
  

Các bước tiếp cận đối với INR thay đổi
Bước	Mô tả
1	Lưu ý chỉ định warfarin và INR mục tiêu. Bệnh nhân có triệu chứng của INR không? Nếu INR cao, bệnh nhân có biểu hiện dấu hiệu và/hoặc triệu chứng chảy máu không? Nếu INR thấp, bệnh nhân có biểu hiện các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng của đột quỵ hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch(VTE) không? Nếu có, hãy thực hiện chăm sóc cấp cứu/khẩn cấp thích hợp. Nếu không, hãy chuyển sang Bước 2.
2	Bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện triệu chứng của INR không? Nếu INR >10: ngừng warfarin, cho vitamin K 2,5-5mg ống x 1 tĩnh mạch(Xem thêm: chảy máu khi điều trị thuốc chống đông). ↓ liều warfarin hàng tuần giảm 20% và tiếp tục khi INR ở trong phạm vi điều trị. Kiểm tra lại INR sau ~2 ngày. Nếu INR thấp, hãy cân nhắc bắc cầu bằng LMWH(Heparin trọng lượng phân tử thấp) nếu bệnh nhân có nguy cơ cao bị cục máu đông.
3	Xác định xem INR dưới/trên mức mục tiêu điều trị là kết quả của nguyên nhân vĩnh viễn hay thoáng qua. Nguyên nhân thoáng qua: ví dụ: bỏ lỡ/thêm liều, viêm dạ dày ruột, đợt dùng kháng sinh, uống rượu ↑ gần đây - Xem xét điều chỉnh liều, ví dụ: giữ lại hoặc cho thêm liều & ↑ tần suất theo dõi INR Nguyên nhân vĩnh viễn: ví dụ: thay đổi lối sống, thay đổi việc dùng thuốc mãn tính - Xem xét thay đổi liều hàng tuần, xem Bảng 3 bên dưới & ↑ tần suất theo dõi INR

Vitamin K 100-200 mcg uống mỗi ngày có thể giúp ổn định INR ở bệnh nhân có INR dao động không giải thích được, nhưng thiếu bằng chứng cho việc sử dụng thường quy.

 Điều chỉnh liều duy trì↓liều hàng tuần lên 10-20%

Không điều chỉnh liều warfarin dựa trên 1 trường hợp duy trì không có triệu chứng, không giải thích được, nằm ngoài phạm vi INR ≤0,5 ± mục tiêu. Kiểm tra lại INR sau 1-2 tuần.

Duy trì Warfarin theo mục tiêu INR
INR 2-3	Hành động	INR 2,5-3,5
< 1,5	Liều bổ sung, ↑liều hàng tuần lên 10-20%	< 2
1,5-1,9	↑liều hàng tuần lên 5-10%	2-2,4
2-3	Không thay đổi liều	2,5-3,5
3,1-3,5	↓liều hàng tuần xuống 5-10%	3,6-4
3,6-4,9	Ngừng 1 liều, ↓liều hàng tuần xuống 10-20%	4,1-4,9
5-9	Ngừng 2 liều, ↓liều hàng tuần lên 10-20%	5-9
> 9	Đánh giá khẩn cấp	> 9

Quản lý tương tác thuốc Warfarin:

• Các tương tác làm thay đổi INR: ví dụ: amiodarone, kháng sinh. Nếu không thể tránh được sự kết hợp, hãy tăng cường theo dõi INR và điều chỉnh liều để đáp ứng. Việc điều chỉnh liều lượng theo kinh nghiệm hiếm khi cần thiết và khó dự đoán hơn so với chính sự tương tác.
• Tương tác ↑ nguy cơ chảy máu hoặc đông máu mà không ảnh hưởng đến INR: ví dụ: NSAID, thuốc chống kết tập tiểu cầu. Cân bằng giữa nguy cơ chảy máu/đông máu với lợi ích của điều trị.

Phác đồ 3 (liều thường dùng)

 Khởi đầu Warfarin

Khởi đầu Warfarin ở người trưởng thành khỏe mạnh không có bệnh kèm theo ảnh hưởng đến chuyển hóa Warfarin
Ngày	INR	Liều (mg)
1		5
2		5
3	< 1,5	10
	1,5-1,9	5
	2-3	2,5
	> 3	0
4	< 1,5	10
	1,5-1,9	7,5
	2-3	5
	> 3	0
5	< 2	10
	2-3	5
	> 3	0
6	< 1,5	12,5
	1,5-1,9	10
	2-3	7,5
	> 3	0

Bảng này áp dụng cho liều ban đầu của warfarin ở người trưởng thành khỏe mạnh không có bệnh đi kèm có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa warfarin. Bằng chứng ủng hộ bảng này được bắt nguồn từ nhóm dân số trẻ, chủ yếu là nam giới bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Liều ban đầu thấp hơn có thể phù hợp với những người ốm yếu, người già hoặc suy dinh dưỡng; người mắc bệnh gan, thận hoặc suy tim; hoặc những người đang dùng thuốc làm tăng độ nhạy cảm với warfarin. Liều ban đầu cao hơn có thể phù hợp với những người trước đây đã dùng warfarin và có yêu cầu liều cao hơn.

 Chỉnh liều Warfarin duy trì với mục tiêu INR 2-3

Điều chỉnh liều warfarin duy trì dựa trên thử nghiệm RE-LY (2012).

Chỉnh liều Warfarin duy trì
INR	Điều chỉnh tổng số mg của Warfarin mỗi tuần
≤ 1.5	Tăng 15% mỗi tuần
1.51-1.99	Tăng 15% mỗi tuần(1)
2-3	Không thay đổi
3.01-4	Giảm 10% mỗi tuần
4.01-4.99	Ngừng lại 1 liều, khởi động lại với liều giảm 10% mỗi tuần
5-8.99	Ngừng cho đến khi INR từ 2-3, khởi động lại với liều giảm 10% mỗi tuần

---

(1) Ví dụ: một bệnh nhân dùng 30 mg warfarin mỗi tuần với INR là 1,8 sẽ tăng liều thêm 10% (tăng 3 mg lên 33 mg mỗi tuần). Liều hàng tuần mới (33 mg) có thể được phân bổ thành 5 mg mỗi ngày vào sáu ngày trong tuần và 3 mg vào ngày còn lại. Một số phương pháp phân bổ liều thay thế cũng có thể được sử dụng (ví dụ: 5 mg mỗi ngày vào 5 ngày trong tuần và 4 mg mỗi ngày trong hai ngày còn lại).

---

Bảng này cung cấp một thuật toán để theo dõi và điều chỉnh liều warfarin duy trì với mục tiêu duy trì INR trong khoảng từ 2 đến 3. 

• Thuật toán liều duy trì yêu cầu các phép đo INR được thực hiện trong khoảng thời gian tối đa mỗi 4 tuần, với sự theo dõi ít ​​nhất hàng tuần đối với ngoài phạm vi INR (<2 hoặc >3). 
• Tất cả phần trăm thay đổi về liều lượng warfarin được điều chỉnh dựa trên giá trị INR hiện tại và được tính dựa trên tổng liều warfarin trong 7 ngày trước đó (còn được gọi là mg warfarin mỗi tuần). 
• Việc tăng hoặc giảm liều warfarin mỗi tuần được phân bổ trong tuần tiếp theo, tốt nhất là càng đều càng tốt để tránh biến động lớn.

---

ACENOCOUMAROL

Phác đồ 1 (Uptodate)

Phòng ngừa/ điều trị huyết khối/ thuyên tắc mạch, đường uống:

• Khởi đầu: 8-12 mg vào ngày 1
• Ngày 2: 4-8 mg
• Ngày 3 trở đi dựa vào INR: liều duy trì thông thường 1-10 mg/ngày. Nên giảm liều trước khi ngừng thuốc.

Bệnh nhân lớn tuổi(nhạy cảm hơn với thuốc chống đông), suy gan(chuyển hóa qua gan), suy thận(giảm đào thải thuốc), suy dinh dưỡng, nhiễm trùng(nhiễm trùng cấp hoặc bệnh Lao đang hoạt động, kháng sinh và sốt có thể làm tăng đáp ứng với Acenocoumarol), bệnh tuyến giáp, phụ nữ đang rụng trứng(xuất huyết buồng trứng vào thời điểm rụng trứng), có các biến thể gen(tăng nguy cơ chảy máu) của CYP2C9 và/ hoặc VKORC1: sử dụng thận trọng, không có hướng dẫn cụ thể từ nhà sản xuất.

Phác đồ 2

 Khởi đầu Acenocoumarol

Cần xem xét các yếu tố sau trước khi khởi trị:

• Tuổi < 65 hay ≥ 65
• Cân nặng ≤ 50 hay > 50 kg
• Thời gian prothrombin (PT) > 85% hay từ 70-85%. Nếu PT < 70% cần thăm dò tìm nguyên nhân trước khi khởi trị VKA.
• Việc chỉnh liều ngày 3 dựa theo INR ngày 3, việc chỉnh liều ngày 4 dựa theo ngày 3 và INR ngày 4.

Bệnh nhân < 65 tuổi và cân nặng > 50 kg và PT > 85%
Ngày	INR	Liều(mg)
1 & 2		3
3	< 1,2	4
4	< 1,6	5
	1,61-2,00	4
	2,01-2,70	3
	2,71-3,50	2
	> 3,50	Đánh giá lại
3	1,2-1,70	3
4	< 2,00	4
	2,00-2,50	3
	2,51-3,50	2
	3,52-4,00	1
	> 4,00	0
3	1,71-1,90	2
4	< 1,90	3
	1,91-2,50	2
	2,51-3,00	1
	3,01-3,50	0,5
	> 3,50	0
3	1,91-2,40	1
4	< 2,00	2
	2,00-3,00	1
	3,01-3,50	0,5
	> 3,50	0
3	> 2,40	0
4	< 2,00	2
	2,00-3,00	1
	3,01-3,50	0,5
	> 3,50	0

---

Nhóm bệnh nhân thứ 2, có nhiều yếu tố nguy cơ chảy máu hơn: khởi đầu với liều thấp hơn.

Bệnh nhân ≥ 65 tuổi và cân nặng ≤ 50 kg và PT 70-85%
Ngày	INR	Liều(mg)
1 & 2		2
3	< 1,20	3
4	< 1,40	4
	1,40-2,20	3
	2,21-3,00	2
	3,01-3,50	1
	> 3,50	0
3	1,20-1,70	2
4	< 2,00	3
	2,00-3,00	2
	3,01-3,50	1
	> 3,50	0
3	1,71-1,90	1
4	< 1,50	Đánh giá lại
	1,50-2,20	2
	2,21-3,00	1
	3,01-3,50	1
	> 3,50	0
3	1,91-2,40	0,5
4	< 1,50	Đánh giá lại
	1,50-2,20	2
	2,51-3,00	1
	3,01-4,50	0,5
	> 4,50	0
3	> 2,40	0
4	< 1,50	Đánh giá lại
	1,50-2,50	2
	2,51-3,50	1
	> 3,50	0

---

Kiểm tra INR tiếp theo:

Nên theo dõi INR hàng ngày cho đến khi đạt được INR liên tiếp 2 lần cách nhau 24 giờ. Điều này rất quan trọng để có thể dừng thuốc chống đông đường tiêm (điều trị bắc cầu) càng nhanh càng tốt. Khi INR liên tiếp nằm trong phạm vi điều trị (và sau ít nhất 5 ngày điều trị bằng kháng đông đường tiêm), khuyến cáo kiểm tra INR:

• 1 lần/ngày hoặc ít nhất 4 lần/tuần  trong tuần đầu tiên.
• 1 lần/tuần trong 6 - 12 tuần đầu tiên.
• 1 lần/tháng sau đó ở bệnh nhân có INR ổn định.

Trong trường hợp INR dưới ngưỡng mục tiêu điều trị, thuốc chống đông đường tiêm phải được xem xét sử dụng trong các tình huống có nguy cơ huyết khối cao, cũng như bệnh nhân có van cơ học nhân tạo. Cần tiếp tục dùng Acenocoumarol ở liều trước đó mà không cần liều nạp. Tiếp tục lên lịch kiểm tra INR (ví dụ sau 48-72 giờ) và chỉ ngừng thuốc chống đông đường tiêm khi INR nằm trở lại trong ngưỡng mục tiêu điều trị.

Phác đồ 3

• Khởi đầu: 4 mg. Có thể khởi đầu liều thấp hơn ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hơn như: lớn tuổi, suy gan, suy thận..
• Chỉnh liều mỗi 0,5 - 1mg theo INR

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Introduction de l’acénocoumarol à l’aide d’un algorithme de prescription. Grigorios Notaridis Françoise Boehlen Philippe De Moerloose Liliane Gschwind. 2010
2. WARFARIN TIPS & DOSING NOMOGRAMS. Z Dumont BSP, L Kosar MSc www.RxFiles.ca © May 2013
3. Warfarin: Drug information. Topic 10050 Version 629.0. Uptodate 2024
4. Acenocoumarol (United States: Not available): Drug information. Topic 9159 Version 262.0. Uptodate 2024
5. Hướng dẫn sử dụng thuốc chống đông kháng Vitamin K - ThS.BS. Trần Thị Linh Tú
6. Cách sử dụng thuốc kháng đông kháng vitamin K. Ths. Bs. Phan Tuấn Đạt