Giới thiệu
ESBLs (beta-lactamase phổ rộng) là các enzym bất hoạt hầu hết penicillin, cephalosporin và aztreonam. ESBL-E nhìn chung vẫn còn nhạy với carbapenem. ESBLs không ức chế các kháng sinh ngoài nhóm beta-lactam (vd: ciprofloxacin, TMP-SMX, gentamicin). Tuy nhiên, các vi khuẩn mang gen ESBL thường có thêm các gen khác hoặc đột biến gen làm mở rộng phổ kháng thuốc ra các nhóm kháng sinh khác.
Bất kỳ tác nhân gram âm nào cũng có khả năng mang gen ESBL; tuy nhiên, chúng tập trung chủ yếu ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, và Proteus mirabilis [7-9]. Các enzym CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là các ESBL phổ biến nhất tại Hoa Kỳ [9]. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng phân hủy độc đáo cũng có mặt, bao gồm các biến thể của TEM và SHV với sự thay thế acid amin, nhưng các nghiên cứu lâm sàng về chúng ít nghiêm ngặt hơn so với enzyme CTX-M [10-14]. Xét nghiệm ESBL thường quy không được thực hiện ở hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh [15, 16]. Thay vào đó, tính không nhạy cảm (non-susceptibility) với ceftriaxone (tức là nồng độ ức chế tối thiểu của ceftriaxone [MIC] ≥2 µg/mL), thường được sử dụng làm đại diện cho việc sản xuất ESBL, mặc dù ngưỡng này có những hạn chế về tính đặc hiệu vì các vi khuẩn có thể không nhạy cảm với ceftriaxone vì những lý do khác và bị nhầm lẫn thành sản xuất ESBL [17, 18]. Trong hướng dẫn này, ESBL-E đề cập đến các tác nhân E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis sản sinh ESBL (đã xác định hoặc giả định). Các khuyến nghị điều trị đối với nhiễm khuẩn ESBL-E giả định rằng hoạt tính in vitro của các loại kháng sinh (ưu tiên và thay thế) đã được chứng minh.
Câu hỏi 1: Các kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E?
Đề xuất: Nitrofurantoin và TMP-SMX là những lựa chọn ưu tiên đối với viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Ciprofloxacin, levofloxacin, và carbapenem là những lựa chọn thay thế. Mặc dù hiệu quả, việc sử dụng ciprofloxacin, levofloxacin và carbapenem không được khuyến khích nếu nitrofurantoin hoặc TMP-SMX có hoạt tính. Aminoglycoside (một liều duy nhất) hoặc fosfomycin uống (chỉ dành cho E. coli) là những lựa chọn thay thế đối với viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E.
Cơ sở lý luận
Nitrofurantoin và TMP-SMX đã được chứng minh là những lựa chọn hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, bao gồm cả viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E [5, 19, 20, 21]. Mặc dù carbapenem và ciprofloxacin hoặc levofloxacin là những kháng sinh hiệu quả chống lại viêm bàng quang do ESBL-E [22, 23], việc sử dụng chúng không được khuyến khích khi có những lựa chọn hiệu quả khác. Việc hạn chế sử dụng những kháng sinh này nhằm mục đích bảo tồn hoạt tính cho các loại nhiễm khuẩn trong tương lai khi lựa chọn điều trị ngày càng bị giới hạn. Ngoài ra, việc hạn chế sử dụng còn làm giảm các độc tính, đặc biệt là với fluoroquinolone, có liên quan đến việc tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc, viêm gân và đứt gân, bóc tách động mạch chủ, co giật, bệnh thần kinh ngoại biên và nhiễm Clostridioides difficile [24-27].
Một liều aminoglycoside tĩnh mạch duy nhất là lựa chọn thay thế đối với viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Aminoglycoside gần như được thải trừ hoàn toàn qua thận. Một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất thường có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, ít độc tính, nhưng thiếu dữ liệu nghiên cứu lâm sàng chắc chắn [28]. Fosfomycin đường uống là một lựa chọn thay thế dành riêng cho viêm bàng quang không biến chứng do E. coli tiết ESBL gây ra. Tính nhạy cảm của E. coli với fosfomycin không được đánh giá thường xuyên bởi hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh nhưng E. coli đề kháng fosfomycin vẫn còn hiếm ở Hoa Kỳ [29, 30]. Các ngưỡng nhạy cảm theo CLSI (breakpoint) chỉ có sẵn đối với E. coli dành cho fosfomycin. Fosfomycin không được đề xuất để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn do K. pneumoniae và một số vi khuẩn gram âm khác do thường mang gen fosA hydrolase, có thể dẫn đến thất bại điều trị [31, 32]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở cho thấy một liều fosfomycin đường uống duy nhất có liên quan đến tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn so với liệu trình nitrofurantoin kéo dài 5 ngày đối với viêm bàng quang không biến chứng [19]. Mặc dù thử nghiệm này không chỉ giới hạn ở viêm bàng quang do E. coli, nhưng trong phân tích dưới nhóm riêng về E. coli, kết quả vẫn kém ở nhóm fosfomycin với tỷ lệ thất bại vào ngày 14 là 50% so với 22% ở nhóm nitrofurantoin [19]. Chưa biết rõ liệu các liều fosfomycin đường uống bổ sung có đem lại lợi ích thêm hay không nhưng có thể là một lựa chọn hợp lý như đã được đề xuất cho cUTI (nhiễm trùng đường tiểu phức tạp).
Amoxicillin-clavulanic không được khuyến nghị trong điều trị viêm bàng qua do ESBL-E. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh phác đồ amoxicillin-clavulanic 3 ngày (500 mg/125 mg 2 lần mỗi ngày) với phác độ ciprofloxacin 3 ngày (250 mg 2 lần mỗi ngày) ở 370 bệnh nhân nữ bị viêm bàng quang không biến chứng do E. coli [22]. Tỷ lệ thành công lần lượt là 58% và 77% ở nhóm amoxicillin-clavulanic và ciprofloxacin tương ứng. Tỷ lệ thất bại cao hơn ở nhóm amoxicillin-clavulanic dường như có liên quan đến sự quần cư dai dẳng của vi khuẩn âm đạo, xuất hiện ở 45% và 10% bệnh nhân ở nhóm amoxicillin-clavulanic và ciprofloxacin tương ứng [22]. Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong thử nghiệm nhiễm khuẩn ESBL-E không có sẵn. Đáng chú ý, cả hai kháng sinh đều được dùng ở liều lượng thấp hơn mức khuyến nghị chung. Mặc dù các dữ liệu cho thấy acid clavulanic có hiệu quả chống lại ESBL in vitro [34, 35], điều này không có nghĩa là clavulanic sẽ đem lại hiệu quả lâm sàng [36]. Còn thiếu các dữ liệu chắc chắn về hiệu quả của amoxicillin-clavulanic đường uống đối với viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Mặc dù amoxicillin-clavulanic không phải là thuốc được ưu tiên điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E, nhưng nếu nó được kê đơn vì tình trạng kháng thuốc hoặc độc tính làm cản trở việc sử dụng các kháng sinh đường uống khác và có ưu tiên tránh dùng kháng sinh đường tĩnh mạch, cần thận trọng với bệnh nhân về khả năng xuất hiện nguy cơ nhiễm trùng tái phát nếu dùng amoxicillin-clavulanic.
Hội đồng đề nghị tránh dùng doxycycline để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Hai nghiên cứu về kết cục lâm sàng được công bố cách đây gần 50 năm đã chứng minh rằng tetracycline đường uống có thể có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu (UTI) [37, 38]. Tuy nhiên, cả hai nghiên cứu này đều chủ yếu tập trung vào P. aeruginosa, một tác nhân không nhạy cảm với tetracycline đường uống, đặt ra nghi vấn về tác động của liệu pháp kháng sinh này lên hiệu quả điều trị. Doxycycline được thải trừ chủ yếu qua đường ruột [39] với khả năng đào thải qua đường tiểu hạn chế (35-60%) [39]. Cho đến khi có thêm dữ liệu thuyết phục chứng minh hiệu quả lâm sàng của doxycycline đường uống trong điều trị viêm bàng quang do ESBL-E, hội đồng đề nghị không sử dụng doxycycline cho chỉ định này. Vai trò của piperacillin-tazobactam, cefepime và cephamycin trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng được thảo luận lần lượt ở Câu hỏi 4, Câu hỏi 5 và Câu hỏi 6.
Câu hỏi 2: Các kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do ESBL-E?
Đề xuất: TMP-SMX, ciprofloxacin, hoặc levofloxacin là các lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI, còn gọi là nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng) do ESBL-E gây ra. Ertapenem, meropenem và imipenem-cilastatin là các kháng sinh được ưu tiên khi có tình trạng kháng thuốc hoặc độc tính làm cản trở việc sử dụng TMP-SMX hoặc fluoroquinolone. Aminoglycoside là lựa chọn thay thế để điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI do ESBL-E.
Cơ sở lý luận
TMP-SMX, ciprofloxacin và levofloxacin là các lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân bị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTIs) do ESBL-E, với điều kiện đã chứng minh được tính nhạy cảm in vitro. Điều này dựa trên khả năng của các thuốc này trong việc đạt được nồng độ đủ và kéo dài trong nước tiểu, kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm thực tiễn [40-42]. Carbapenem cũng là nhóm thuốc được ưu tiên, khi kháng thuốc hoặc xuất hiện độc tính ngăn cản việc sử dụng TMP-SMX hoặc fluoroquinolone, hoặc trong giai đoạn đầu của điều trị nếu bệnh nhân ở tình trạng nguy kịch (câu hỏi 3). Nếu carbapenem được sử dụng ban đầu và vi khuẩn cấy được nhạy cảm với TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin, ưu tiên chuyển sang sử dụng các dạng thuốc uống của các thuốc này so với việc hoàn thành liệu trình điều trị bằng carbapenem. Việc hạn chế sử dụng carbapenem sẽ giúp bảo tồn hiệu quả của nhóm thuốc này cho các trường hợp nhiễm trùng đề kháng kháng sinh (AMR) trong tương lai, thường gặp ở những bệnh nhân bị cUTIs [43].
Aminoglycoside là lựa chọn thay thế cho viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI). Mặc dù được kỳ vọng mang lại hiệu quả, nhóm thuốc này chỉ được coi là các thuốc thay thế do nguy cơ gây độc thận. Các mô hình động vật gợi ý rằng aminoglycoside tập trung trong nhu mô thận [44]. Trong một thử nghiệm lâm sàng trên 609 bệnh nhân người lớn sử dụng plazomicin để điều trị cUTI, tái phát xảy ra ở 2% trong nhóm plazomicin so với 7% ở nhóm meropenem và sự gia tăng mức creatinine huyết thanh ≥0,5 mg so với giá trị nền xảy ra ở 7% ở nhóm plazomicin so với 4% ở nhóm meropenem [45]. Nhìn chung, tỷ lệ phân lập được Enterobacterales nhạy cảm với plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [46]. Các aminoglycoside khác có thể có hiệu quả tương đương trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do ESBL-E nếu chứng minh được tính nhạy cảm [45, 47, 48]. Đáng chú ý, vào năm 2023, CLSI đã sửa đổi các ngưỡng nhạy cảm (điểm gãy) của gentamicin, tobramycin và amikacin đối với Enterobacterales [16] (Bảng 2). Aminoglycoside có thể được sử dụng hợp lý như bước sau cùng để hoàn thành liệu trình điều trị (ví dụ, chuyển từ một thuốc khác cho liều cuối) nhờ thời gian hoạt động kéo dài trong vỏ thận và sự tiện lợi với liều dùng một lần mỗi ngày [47, 48] (Bảng 1). Nên cân nhắc nguy cơ gây độc cho thận phụ thuộc vào thời gian sử dụng đối với tất cả các loại aminoglycoside [49, 50].
Fosfomycin không được khuyến cáo để điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do nồng độ trong nhu mô thận không cao. Cần thêm dữ liệu để đánh giá vai trò của fosfomycin đường uống đối với bệnh nhân viêm thận bể thận hoặc cUTI, đặc biệt khi được sử dụng theo phác đồ đa liều và sau vài ngày điều trị bằng liệu pháp ưu tiên. Trong một thử nghiệm lâm sàng trên 97 bệnh nhân nữ bị viêm thận bể thận do E. coli (khoảng một nửa số bệnh nhân có kèm theo nhiễm khuẩn huyết), sau khi được điều trị bằng fosfomycin đường tĩnh mạch lên đến 5 ngày, các bệnh nhân được chuyển sang dùng fosfomycin đường uống liều 3 g mỗi ngày một lần hoặc ciprofloxacin đường uống liều 500 mg hai lần mỗi ngày trong tổng cộng 10 ngày điều trị kháng sinh [51]. Tỷ lệ hồi phục tương tự nhau ở cả hai nhóm (lần lượt là 75% và 65%). Tuy nhiên, chỉ khoảng 6% các mẫu phân lập là sản xuất ESBL, hạn chế khả năng áp dụng cho các trường hợp viêm thận bể thận do các kiểu hình kháng thuốc [51]. Hơn nữa, vì 7 ngày thường đủ để điều trị viêm thận bể thận, lợi ích bổ sung của các ngày sử dụng thêm fosfomycin hoặc ciprofloxacin đường uống chưa được xác định rõ. Một thử nghiệm lâm sàng khác đã phân ngẫu nhiên 51 bệnh nhân bị cUTI vào nhóm điều trị bằng fosfomycin 3 g mỗi ngày hoặc levofloxacin 750 mg mỗi ngày trong 5-7 ngày, sau tối đa hai ngày điều trị bằng đường tĩnh mạch [33]. Tỷ lệ hồi phục vào cuối liệu trình điều trị tương tự ở cả hai nhóm (69% so với 68%). Trong nghiên cứu này, 63% các trường hợp nhiễm trùng do E. coli gây ra, nhưng chỉ có một mẫu phân lập trong mỗi nhóm là sản xuất ESBL.
Fosfomycin đường tĩnh mạch không có sẵn tại Hoa Kỳ. Mặc dù một số dữ liệu gợi ý rằng fosfomycin tĩnh mạch có thể có hoạt tính đối với các tác nhân khác ngoài E. coli, khó có thể diễn giải dữ liệu này từ fosfomycin đường tĩnh mạch sang fosfomycin đường uống do sinh khả dụng đường uống hạn chế và liều dùng hàng ngày thấp hơn [52]. Việc chuyển sang sử dụng fosfomycin đường uống hàng ngày cần được nghiên cứu thêm trước khi đưa ra khuyến cáo ủng hộ hoặc phản đối trong điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI do ESBL-E; tuy nhiên, đây có thể là một lựa chọn hợp lý khi các phương pháp điều trị đường uống ưu tiên hoặc thay thế khác không có sẵn.
Fosfomycin là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm tuyến tiền liệt do E. coli sản xuất ESBL khi bệnh nhân không dung nạp được các lựa chọn ưu tiên (như carbapenem, TMP-SMX hoặc fluoroquinolone) hoặc không nhạy cảm [53-59]. Trong một nghiên cứu quan sát, fosfomycin, được sử dụng với liều 3 g đường uống mỗi ngày trong một tuần, sau đó 3 g đường uống mỗi 48 giờ trong 6 đến 12 tuần, đạt được khả năng hồi phục ở 36 (82%) trong tổng số 44 bệnh nhân nam bị viêm tuyến tiền liệt mạn tính do vi khuẩn [53]. Fosfomycin không được khuyến cáo sử dụng cho viêm tuyến tiền liệt do các vi khuẩn gram âm khác ngoài E. coli vì có thể xuất hiện gen fosA và khả năng bất hoạt thuốc của gen này (Câu hỏi 1).
Nitrofurantoin không đạt được nồng độ đủ trong nhu mô thận và không được khuyến cáo sử dụng để điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI). Doxycycline cũng không được khuyến cáo để điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI do ESBL-E vì sự bài tiết qua nước tiểu hạn chế (Câu hỏi 1) [39]. Vai trò của piperacillin-tazobactam, cefepime và các cephamycin trong điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI được thảo luận trong Câu hỏi 4, Câu hỏi 5 và Câu hỏi 6 tương ứng.
Câu hỏi 3: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu do ESBL-E?
Đề xuất: Meropenem, imipenem-cilastatin hoặc ertapenem được ưu tiên sử dụng để điều trị các loại nhiễm trùng ngoài đường tiểu do vi khuẩn ESBL-E gây ra. Đối với những bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch và/hoặc bị hạ albumin máu, meropenem hoặc imipenem-cilastatin là các carbapenem được ưu tiên. Sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng thích hợp, nên cân nhắc chuyển sang sử dụng kháng sinh đường uống với TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin, nếu kết quả cấy cho thấy nhạy cảm kháng sinh.
Cơ sở lý luận:
Carbapenem được khuyến cáo là nhóm kháng sinh đầu tay cho các loại nhiễm trùng ngoài đường tiểu do ESBL-E, chủ yếu dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng lớn, như được mô tả dưới đây [60]. Meropenem, imipenem-cilastatin hoặc ertapenem là các thuốc được ưu tiên; trong đó, ertapenem mang lại một lựa chọn tiện lợi hơn cho những bệnh nhân cần tiếp tục sử dụng carbapenem tại môi trường ngoại trú khi các thuốc đường uống không khả thi.
Đối với bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch và/hoặc bị hạ albumin máu, meropenem hoặc imipenem-cilastatin là các carbapenem được ưu tiên. Trái ngược với meropenem và imipenem, ertapenem có sự gắn kết protein cao, dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết thanh được kéo dài tương đối [61]. Ở bệnh nhân bị hạ albumin máu, tỷ lệ ertapenem tự do trong máu tăng lên, làm tăng độ thanh thải ertapenem và giảm đáng kể thời gian bán hủy của thuốc này, có thể khiến việc sử dụng liều một lần mỗi ngày không được tối ưu [62-64]. Một nghiên cứu quan sát trên 279 bệnh nhân nhiễm Enterobacterales bị hạ albumin máu (được định nghĩa là nồng độ albumin huyết thanh <2,5 g/dL) có liên quan đến nguy cơ tử vong trong 30 ngày cao gấp khoảng 5 lần ở những bệnh nhân sử dụng ertapenem so với nhóm sử dụng meropenem hoặc imipenem-cilastatin [65]. Các dữ liệu lâm sàng liên quan đến việc sử dụng ertapenem so với các carbapenem khác ở bệnh nhân nguy kịch còn hạn chế và không đồng nhất [64-66]. Tuy nhiên, dựa trên những thay đổi dược động học (PK) đã biết ở bệnh nhân nguy kịch và những hạn chế về chỉ số dược động học và dược lực học (PK/PD) của ertapenem [67, 68], hội đồng khuyến nghị sử dụng meropenem hoặc imipenem-cilastatin thay vì ertapenem như liệu pháp ban đầu cho bệnh nhân nguy kịch nhiễm ESBL-E. Việc sử dụng ertapenem liều cao hơn (ví dụ: 1.5 gram) hoặc tăng số lần sử dụng (ví dụ, mỗi 12 giờ) có thể khắc phục một phần các vấn đề liên quan đến khả năng đạt mục tiêu điều trị với ertapenem ở bệnh nhân béo phì và bệnh nhân nguy kịch bị hạ albumin máu. Tuy nhiên, dữ liệu về các chiến lược liều thay thế này còn hạn chế [67, 69-71].
Thử nghiệm lâm sàng xác định liệu pháp carbapenem là lựa chọn điều trị hàng đầu cho nhiễm trùng huyết do ESBL-E đã phân ngẫu nhiên 391 bệnh nhân nhiễm E. coli hoặc K. pneumoniae không nhạy cảm với ceftriaxone (87% sau đó được xác nhận có gen ESBL) thành hai nhóm: dùng piperacillin-tazobactam 4.5 g tĩnh mạch mỗi 6 giờ hoặc meropenem 1 g tĩnh mạch mỗi 8 giờ, cả hai đều sử dụng cách truyền tiêu chuẩn (tức là trong vòng 30 phút). Kết cục chính là tỷ lệ tử vong trong 30 ngày, với kết quả là 12% ở nhóm piperacillin-tazobactam và 4% ở nhóm meropenem [60]. Dữ liệu từ thử nghiệm này sau đó được phân tích lại chỉ bao gồm các bệnh nhân với mẫu vi khuẩn phân lập có giá trị MIC của piperacillin-tazobactam ≤16 µg/mL bằng phương pháp pha loãng microbroth, tiêu chuẩn tham chiếu cho AST [72]. Khi phân tích lại dữ liệu từ 320 (82%) bệnh nhân có mẫu phân lập được kiểm tra lại, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 9% và 4% lần lượt ở nhóm piperacillin-tazobactam và nhóm meropenem. Mặc dù sự chênh lệch nguy cơ tuyệt đối (absolute risk) đã giảm đi và không còn ý nghĩa thống kê khi phân tích lại (tức là khoảng tin cậy 95% dao động từ −1% đến 11%) [72], hội đồng vẫn khuyến nghị carbapenem là lựa chọn điều trị ưu tiên cho nhiễm trùng huyết do vi khuẩn tiết ESBL vì sự chênh lệch nguy cơ đáng chú ý. Hạn chế của piperacillin-tazobactam được mô tả chi tiết trong Câu hỏi 4. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có thể so sánh được không có sẵn cho các loại nhiễm trùng tại các vị trí cơ thể khác do ESBL-E. Tuy nhiên, hội đồng đề xuất ngoại suy bằng chứng từ nghiên cứu trên nhóm nhiễm trùng huyết do ESBL-E sang các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, như nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da - mô mềm, và viêm phổi. Tương tự, mặc dù thử nghiệm chỉ đánh giá meropenem, hội đồng đề xuất mở rộng kết quả này cho imipenem-cilastatin và ertapenem, trong đó ertapenem chỉ giới hạn ở bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh bình thường và không thuộc nhóm nguy kịch.
Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát ủng hộ việc chuyển đổi sang đường uống đối với nhiễm trùng huyết do Enterobacterales, bao gồm cả những trường hợp do các chủng kháng thuốc gây ra, sau khi đạt được các mục tiêu lâm sàng phù hợp [73, 74]. Dựa trên tính khả dụng sinh học cao và nồng độ duy trì trong huyết thanh của TMP-SMX và fluoroquinolone đường uống, các kháng sinh này nên được xem xét điều trị cho bệnh nhân nhiễm ESBL-E nếu: (1) đã chứng minh được tính nhạy cảm với một trong các thuốc này, (2) bệnh nhân có huyết động ổn định, (3) đã kiểm soát ổ nhiễm một cách hợp lý, và (4) không có lo ngại về khả năng hấp thu qua đường ruột bị hạn chế [6].
Các bác sĩ lâm sàng nên tránh sử dụng nitrofurantoin, fosfomycin, amoxicillin-clavulanic, omadacycline hoặc doxycycline đường uống khi chuyển đổi điều trị cho nhiễm trùng huyết do ESBL-E. Nitrofurantoin và fosfomycin đạt nồng độ huyết thanh kém. Amoxicillin-clavulanic acid, omadacycline và doxycycline có dữ liệu hạn chế đối với nhiễm trùng huyết do ESBL-E.
Câu hỏi 4: Piperacillin-tazobactam có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E?
Đề xuất: Nếu piperacillin-tazobactam được khởi đầu như liệu pháp kinh nghiệm để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn được xác định sau đó là ESBL-E và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng, không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh. Hội đồng khuyến nghị sử dụng TMP-SMX, ciprofloxacin, levofloxacin hoặc carbapenem thay vì piperacillin-tazobactam để điều trị viêm thận bể thận do ESBL-E hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI), mặc dù nguy cơ thất bại lâm sàng khi sử dụng piperacillin-tazobactam có thể thấp. Piperacillin-tazobactam không được khuyến nghị để điều trị các loại nhiễm trùng ngoài đường tiểu do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được sự nhạy cảm với piperacillin-tazobactam.
Cơ sở lý luận
Piperacillin-tazobactam thường có hoạt tính in vitro đối với ESBL-E [75]. Tuy nhiên, có một số lo ngại về khả năng hoạt động của tazobactam như một chất ức chế β-lactamase hiệu quả. Thứ nhất, việc xác định MIC của piperacillin-tazobactam có thể không chính xác và/hoặc không thể tái lập tốt khi có mặt các enzym ESBL, hoặc khi có các enzym β-lactamase khác như OXA-1, điều này khiến việc xác định liệu một chủng vi khuẩn có nhạy cảm với thuốc hay không trở nên không rõ ràng [72, 76-79]. Thứ hai, dữ liệu in vitro chỉ ra rằng với sự gia tăng vật liệu sinh học dành cho vi khuẩn (bacterial inoculum), điều này có thể xảy ra trong một số loại nhiễm trùng lâm sàng (ví dụ: áp xe), sự tái phát của các chủng ESBL-E có vẻ có khả năng cao hơn đáng kể khi điều trị bằng piperacillin-tazobactam so với meropenem; tác động lâm sàng của các phát hiện này vẫn chưa rõ ràng [80-82]. Thứ ba, hiệu quả của tazobactam có thể bị giảm đối với các vi khuẩn có sự gia tăng bộc lộ các enzym ESBL hoặc khi có sự hiện diện của nhiều loại β-lactamase khác (ví dụ: enzym AmpC) [83]. Điều này có thể một phần là do nồng độ tazobactam thấp so với piperacillin. Ví dụ, trong liều 4.5 g piperacillin-tazobactam, tỷ lệ piperacillin/tazobactam là 8:1 (tức là 4 g piperacillin và 0.5 g tazobactam). Ngược lại, trong liều 3 g ceftolozane, tỷ lệ ceftolozane/tazobactam là 2:1. Có thể lý giải rằng liều tazobactam thấp trong piperacillin-tazobactam làm hạn chế khả năng hoạt động của nó như một chất ức chế β-lactamase [84]. Cuối cùng, ngưỡng nhạy cảm (điểm gãy) của piperacillin-tazobactam đối với Enterobacterales chủ yếu được xác định dựa trên các yếu tố PK/PD của chiến lược định liều piperacillin chứ không dựa trên việc liệu nồng độ cố định 4 µg/ml của tazobactam trong các thử nghiệm có phản ánh khả năng tái lập hoạt tính của piperacillin khi có sự hiện diện của các enzym ESBL hay không [84, 85].
Nếu piperacillin-tazobactam được khởi đầu như liệu pháp kinh nghiệm cho viêm bàng quang không biến chứng do một vi khuẩn sau này được xác định là ESBL-E và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng, không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh, vì viêm bàng quang không biến chứng thường tự hồi phục. Việc xác định vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do ESBL-E là một vấn đề phức tạp hơn. Một số nghiên cứu quan sát đã cho thấy kết cục lâm sàng tương tự khi so sánh hiệu quả của piperacillin-tazobactam và carbapenem trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do ESBL-E [86-89]. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở đã được thực hiện để kiểm tra vấn đề này [91]. Thử nghiệm này bao gồm 66 bệnh nhân bị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do E. coli tiết ESBL (được xác nhận có gen ESBL), được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng piperacillin-tazobactam 4.5 g tĩnh mạch mỗi 6 giờ hoặc ertapenem 1 g tĩnh mạch mỗi 24 giờ. Tỷ lệ thành công lâm sàng tương tự giữa các nhóm, với 94% ở nhóm piperacillin-tazobactam và 97% ở nhóm ertapenem. Các nghiên cứu này gợi ý rằng piperacillin-tazobactam không hề thua kém carbapenem trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp. Trong một phân tích dưới nhóm gồm 231 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết do ESBL-E từ tiêu điểm tiết niệu trong thử nghiệm lâm sàng đã nêu ở trên (Câu hỏi 3), nhóm piperacillin-tazobactam có tỷ lệ tử vong cao hơn (7% so với 3%) [60], mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Sau khi đánh giá tổng thể các dữ liệu, hội đồng khuyến nghị carbapenem (hoặc TMP-SMX đường uống, ciprofloxacin, hoặc levofloxacin, nếu có nhạy cảm) để điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do ESBL-E, nhưng cũng nhận thức rằng việc lựa chọn piperacillin-tazobactam cũng có thể hợp lý dựa trên kết quả của các nghiên cứu so sánh hiện có (Câu hỏi 2). Nếu piperacillin-tazobactam được khởi đầu như liệu pháp kinh nghiệm cho viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do một vi khuẩn sau này được xác định là ESBL-E và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng, quyết định tiếp tục sử dụng piperacillin-tazobactam hay không nên được nhận định với sự hiểu biết rằng cách tiếp cận này có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại vi sinh về mặt lý thuyết.
Các nghiên cứu quan sát đã có kết quả mâu thuẫn về hiệu quả của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng huyết do ESBL-E [86-88, 91-103]. Một thử nghiệm lâm sàng về nhiễm trùng huyết do ESBL-E cho thấy kết quả kém của piperacillin-tazobactam so với liệu pháp carbapenem (Câu hỏi 3) [60]. Một thử nghiệm thứ hai đang tiếp tục nghiên cứu vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng huyết do ESBL-E [104].
Vào năm 2022, CLSI đã giảm ngưỡng nhạy cảm (điểm gãy) của piperacillin-tazobactam đối với Enterobacterales. MIC ≤8/4 µg/mL được coi là nhạy cảm, và MIC 16 µg/mL được coi là nhạy cảm phụ thuộc liều (Bảng 2) [105]. Trong thử nghiệm lâm sàng đã đề cập trong Câu hỏi 3, 94% các chủng vi khuẩn sẽ được coi là nhạy cảm hoặc nhạy cảm phụ thuộc liều đối với piperacillin-tazobactam nếu áp dụng các điểm gãy piperacillin-tazobactam đã được sửa đổi, điều này cho thấy rằng trong sự hiện diện của ESBL, nhạy cảm với piperacillin-tazobactam có thể không tương quan với thành công lâm sàng [60, 72].
Câu hỏi 5: Cefepime có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E?
Đề xuất: Nếu cefepime được khởi đầu như liệu pháp kinh nghiệm cho viêm bàng quang không biến chứng do một vi khuẩn sau này được xác định là ESBL-E và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng, không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh. Hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng cefepime trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI). Cefepime cũng không được khuyến cáo trong điều trị các loại nhiễm trùng ngoài đường tiểu do ESBL-E, ngay cả khi có sự nhạy cảm với cefepime.
Cơ sở lý luận
ESBL thường thủy phân cefepime [83, 106]. Hơn nữa, ngay cả khi các chủng vi khuẩn tiết ESBL có kết quả nhạy cảm với cefepime, việc xác định MIC của cefepime có thể không chính xác và/hoặc không tái lập tốt với các phương pháp AST thương mại [107]. Các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để so sánh kết quả điều trị cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết do ESBL-E với cefepime hoặc carbapenem chưa được thực hiện.
Nếu cefepime được khởi đầu như một liệu pháp kinh nghiệm cho viêm bàng quang không biến chứng do một vi khuẩn sau này được xác định là ESBL-E và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng, không cần thay đổi hoặc kéo dài liệu pháp kháng sinh, vì viêm bàng quang không biến chứng thường tự hồi phục. Dữ liệu về vai trò của cefepime so với carbapenem trong điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do ESBL-E còn hạn chế [91, 108, 89]. Một thử nghiệm lâm sàng đánh giá kết quả điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do ESBL-E (xác nhận bằng xét nghiệm gen) đã kết thúc nhánh cefepime sớm do tỷ lệ thất bại cao với cefepime (2 g tĩnh mạch mỗi 12 giờ), mặc dù tất cả các chủng vi khuẩn đều có MIC cefepime từ 1-2 µg/mL [91]. Cho đến khi có các nghiên cứu so sánh mạnh mẽ hơn để cung cấp thông tin về vai trò của cefepime, hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng cefepime trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp do ESBL-E.
Các thử nghiệm lâm sàng so sánh cefepime và carbapenem trong điều trị nhiễm trùng huyết do ESBL-E chưa được thực hiện. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cefepime (2 g tĩnh mạch mỗi 8 giờ) và imipenem-cilastatin (500 mg tĩnh mạch mỗi 6 giờ) trong điều trị viêm phổi bệnh viện đã cho thấy thất bại lâm sàng ở 4 trong số 13 bệnh nhân (31%) bị viêm phổi do ESBL-E trong nhóm cefepime, so với không có bệnh nhân nào (0%) trong nhóm imipenem-cilastatin [109]. Các nghiên cứu quan sát so sánh cefepime và carbapenem trong điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về kết cục hoặc kết quả kém hơn đối với cefepime [110-113]. Vì những lý do này, hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng cefepime trong điều trị nhiễm trùng xâm lấn do ESBL-E.
Câu hỏi 6: Cephamycin có vai trò gì trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E?
Đề xuất: Cephamycin không được khuyến nghị trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E cho đến khi có thêm dữ liệu về kết cục lâm sàng sử dụng cefoxitin hoặc cefotetan và liều lượng tối ưu đã được xác định.
Cơ sở lý luận
Cephamycin là các cephalosporin có khả năng chống lại sự thủy phân từ các enzyme ESBL [114, 115]. Các cephamycin có sẵn tại Hoa Kỳ là cefoxitin và cefotetan, cả hai đều là thuốc tĩnh mạch. Ít nhất mười nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm trùng do ESBL-E — thường là nhiễm trùng đường tiểu hoặc nhiễm trùng huyết từ tiêu điểm đường tiểu — được điều trị bằng cephamycin so với carbapenem [116-125]. Tám trong số mười nghiên cứu không phát hiện sự khác biệt về kết cục lâm sàng [116, 118-120, 122, 123]; hai nghiên cứu cho thấy kết quả kém hơn với cephamycin [117, 121]. Một trong hai nghiên cứu này bao gồm 57 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do K. pneumoniae; tỷ lệ tử vong sau 14 ngày lần lượt là 55% và 39% ở nhóm cephamycin và carbapenem [117]. Nghiên cứu thứ hai là nghiên cứu lớn nhất được công bố cho đến nay, bao gồm 380 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do E. coli và K. pneumoniae; tỷ lệ tử vong sau 30 ngày lần lượt là 29% và 13% ở nhóm cephamycin (tức floxomef) và carbapenem [121]. Quan trọng là, tất cả tám nghiên cứu đều là nghiên cứu quan sát, bao gồm các tiêu điểm nhiễm trùng đa dạng, có sự thiên lệch chọn mẫu đáng kể và sử dụng nhiều loại cephamycin khác nhau với sự khác biệt về liều lượng, thời gian và tần suất sử dụng.
Hội đồng không khuyến cáo sử dụng cephamycin để điều trị nhiễm trùng do ESBL-E, bao gồm cả viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Nhiều loại cephamycin được nghiên cứu trong các nghiên cứu quan sát không có sẵn ở Hoa Kỳ. Số lượng bệnh nhân được sử dụng cefoxitin hoặc cefotetan trong các nghiên cứu đã công bố còn hạn chế [119, 123, 126]. Hội đồng tin rằng cần có thêm dữ liệu lâm sàng liên quan đến các kháng sinh này trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E trước khi khuyến nghị sử dụng chúng, bao gồm liều lượng tối ưu và tần suất sử dụng. Dữ liệu cho thấy kết quả thuận lợi hơn với cefoxitin liều cao, truyền liên tục (tức là 6 g mỗi ngày truyền liên tục) [123, 126], nhưng việc áp dụng cách sử dụng này lại rất khó khăn. Vì cả cefotetan và cefoxitin đều chỉ có sẵn dưới dạng tiêm tĩnh mạch và có thời gian bán hủy tương đối ngắn, không có lợi thế rõ rệt khi sử dụng các kháng sinh này thay vì các thuốc được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E.
Câu hỏi 7: Vai trò của các kháng sinh β-lactam/chất ức chế β-lactamase thế hệ mới và cefiderocol đối với nhiễm trùng do ESBL-E là gì?
Đề xuất: Hội đồng khuyến nghị rằng ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ceftolozane-tazobactam và cefiderocol nên được ưu tiên để dành cho các loại nhiễm trùng có vi khuẩn đề kháng carbapenem.
Cơ sở lý luận
Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ceftolozane-tazobactam và cefiderocol đều có hoạt tính chống lại ESBL-E [127-129]. Avibactam có khả năng bảo vệ ceftazidime khỏi sự thủy phân bằng cách gắn kết và ức chế chức năng của các enzyme ESBL [9, 130]. Phân tích dưới nhóm từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy hiệu quả của ceftazidime-avibactam trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E [131-135].
Thành phần carbapenem trong meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam cung cấp đủ hoạt tính chống lại ESBL-E, ngay cả khi không có sự bổ sung của một chất ức chế β-lactamase.
Ceftolozane-tazobactam có vẻ mạnh hơn piperacillin-tazobactam trong việc chống lại ESBL-E, với MIC của ceftolozane giảm xuống nhiều lần so với MIC của piperacillin khi thêm tazobactam [136-141]. Hơn nữa, ceftolozane dường như có độ ổn định cao hơn với sự thủy phân của các enzyme ESBL phổ biến (ví dụ: CTX-M-15) so với piperacillin, khiến ceftolozane ít phụ thuộc vào khả năng ức chế của tazobactam hơn piperacillin [142, 143]. Thêm vào đó, tỷ lệ giữa β-lactam và tazobactam trong ceftolozane-tazobactam (2:1) mang lại nồng độ tazobactam cao hơn so với piperacillin-tazobactam (8:1).
Trong một phân tích dưới nhóm gồm 72 bệnh nhân bị nhiễm trùng ổ bụng do ESBL-E trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, ceftolozane-tazobactam có liên quan đến tỷ lệ điều trị thành công tương tự như meropenem [144]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh ceftolozane-tazobactam với meropenem đối với bệnh nhân viêm phổi, tỷ lệ tử vong trong 28 ngày ở nhóm viêm phổi do ESBL-E tương tự giữa 84 bệnh nhân sử dụng ceftolozane-tazobactam (21%) và 73 bệnh nhân sử dụng meropenem (29%) [145, 146]. Tỷ lệ điều trị thành công và tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn cũng tương tự giữa hai nhóm điều trị ceftolozane-tazobactam và meropenem.
Mặc dù ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ceftolozane-tazobactam và cefiderocol được kỳ vọng sẽ hiệu quả trong điều trị các loại nhiễm trùng do ESBL-E, hội đồng đề xuất rằng các thuốc này nên được ưu tiên để dành cho việc điều trị các tác nhân đề kháng carbapenem hoặc nhiễm trùng nhiều loại vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn kháng carbapenem (ví dụ, ceftolozane-tazobactam cho ESBL-E đồng nhiễm với P. aeruginosa khó trị).
Tài liệu tham khảo
Mọi người xem trong tài liệu gốc nhé..