1. Tổng Quan Về Fexofenadine
1.1 Đặc Điểm Và Cơ Chế Tác Dụng Của Fexofenadine
Fexofenadine, thuốc kháng histamine thế hệ hai, đã trở thành một trong những lựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng1 và mề đay vô căn mạn tính2. Fexofenadine hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc thụ thể H1 ở ngoại vi, ngăn chặn tác động của histamine – chất trung gian gây viêm và dị ứng.3 Với đặc tính không xâm nhập hàng rào máu não, fexofenadine hạn chế tối đa tác động lên hệ thần kinh trung ương và ảnh hưởng đến chức năng vận động. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng chống viêm mạnh, giảm sự bám dính của eosinophil lên tế bào biểu mô và ức chế các chất trung gian gây viêm như ICAM-1 và TNF-α.3 Đặc biệt, fexofenadine không tương tác với thụ thể muscarinic và không gây kéo dài khoảng QT, đảm bảo an toàn cho tim mạch và gan kể cả khi sử dụng liều cao.3
Hình 1: Thuốc kháng histamine H1 tác động trực tiếp bằng cách cản trở hoạt động của histamine tại các thụ thể H1 trên tế bào thần kinh cảm giác và các mạch máu nhỏ.
Nghiên cứu hình ảnh não với chất đánh dấu 11C-doxepin cho thấy fexofenadine không tác động đến thụ thể H1 ở trung ương, với mức liên kết tương tự như giả dược. Kết quả được thể hiện qua hình ảnh các vùng trắng trên não, đại diện cho lượng liên kết 11C-doxepin, không có sự thay đổi đáng kể sau khi dùng fexofenadine.4 Trong khi đó, cetirizine làm giảm rõ rệt liên kết này, biểu hiện qua sự mờ đi đáng kể của các vùng trắng, phản ánh khả năng tương tác với các thụ thể H1 trong não.4
Hình 2: Hình ảnh não với chất đánh dấu 11C-doxepin sau khi sử dụng placebo, fexofenadine, cetirizine.
1.2 So sánh tính an toàn giữa fexofenadine và các thuốc kháng histamine khác
Fexofenadine có hồ sơ an toàn vượt trội so với các thuốc kháng histamine thế hệ đầu, với tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn đáng kể (OR = 0.446, P = 0.031) và ít gây buồn ngủ hơn (OR = 0.265, p = 0.046).5 So với các thuốc thế hệ hai, fexofenadine ít gây an thần hơn (OR = 0.59, p = 0.02) và ảnh hưởng tối thiểu đến chức năng nhận thức và vận động tâm thần.5 Những đặc điểm này làm nổi bật fexofenadine như một lựa chọn ưu tiên về tính an toàn trong điều trị các tình trạng dị ứng.5
2. Tính An Toàn Của Fexofenadine Trên Các Nhóm Đối Tượng
2.1. Theo Độ Tuổi
2.1.1. Trẻ Em
Fexofenadine đã được chứng minh là một thuốc an toàn và dung nạp tốt đối với trẻ em khi điều trị viêm mũi dị ứng.6,7,8,9 Ba nghiên cứu lâm sàng khác nhau đã đánh giá tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị (treatment-emergent adverse events, TEAEs) với fexofenadine so với giả dược ở ba nhóm tuổi: từ 6 tháng đến 2 tuổi, từ 2 đến 5 tuổi, và từ 6 đến 11 tuổi.7,8,9 Các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị (TEAEs) là những tình trạng sức khỏe xuất hiện trong hoặc sau khi điều trị, nhưng không nhất thiết do thuốc gây ra. Chúng có thể là các triệu chứng hoặc vấn đề sức khỏe tự nhiên xảy ra trong quá trình điều trị.7,8,9
Nghiên Cứu Trên Trẻ Từ 6 Tháng Đến 2 Tuổi
Một nghiên cứu được thực hiện trên 393 trẻ từ 6 tháng đến 2 tuổi bị viêm mũi dị ứng cho thấy tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị ở nhóm dùng fexofenadine (15 mg hoặc 30 mg hai lần mỗi ngày trong 8 ngày) là 37,3%, thấp hơn so với nhóm sử dụng giả dược (48,2%).7 Các biến cố chủ yếu gồm nôn mửa, tiêu chảy và sốt, nhưng phần lớn được đánh giá là nhẹ hoặc trung bình và không có mối liên hệ trực tiếp với thuốc.7
Biểu đồ 1: Tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị viêm mũi dị ứng với placebo và fexofenadine ở trẻ từ 6 tháng - 2 tuổi7
Nghiên Cứu Trên Trẻ Từ 2 Đến 5 Tuổi
Một nghiên cứu khác trên 453 trẻ từ 2 đến 5 tuổi bị viêm mũi dị ứng, sử dụng fexofenadine 30 mg hai lần mỗi ngày, cho thấy tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị ở nhóm fexofenadine (50,0%) gần giống với nhóm giả dược (50,2%).8 Các biến cố chủ yếu là nhẹ hoặc trung bình, và không có sự khác biệt đáng kể về mức độ hay kiểu mẫu giữa các nhóm điều trị.8
Biểu đồ 2: Tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị viêm mũi dị ứng với placebo và fexofenadine ở trẻ từ 2 – 5 tuổi8
Nghiên Cứu Trên Trẻ Từ 6 Đến 11 Tuổi
Trong nghiên cứu trên 875 trẻ từ 6 đến 11 tuổi, tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị ở nhóm dùng fexofenadine 15 mg, 30 mg và 60 mg hai lần mỗi ngày lần lượt là 35,3%, 36,8% và 34,7%, tương đương với nhóm giả dược (36,2%).9 Các biến cố này chủ yếu là nhẹ đến vừa phải, và không có mối quan hệ rõ ràng giữa liều fexofenadine và tỷ lệ các biến cố. Đau đầu là biến cố phổ biến nhất, với tỷ lệ 6,6%, 8,0%, 7,2% và 9,4% ở các nhóm giả dược, 15 mg, 30 mg và 60 mg.9 Một trường hợp hen suyễn cấp đã xảy ra ở nhóm 30 mg fexofenadine, nhưng không được cho là liên quan đến thuốc, do bệnh nhân có tiền sử hen đã được xác định trước đó.9
Biểu đồ 3: Tỷ lệ các biến cố xảy ra sau khi bắt đầu điều trị viêm mũi dị ứng với placebo và fexofenadine ở trẻ từ 6 – 11 tuổi9
Đánh Giá An Toàn Tim Mạch
Tất cả các nghiên cứu trên đều không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về khoảng QT trên điện tâm đồ, dấu hiệu sinh tồn hoặc xét nghiệm máu giữa các nhóm điều trị, khẳng định rằng fexofenadine có độ an toàn tim mạch tốt và được dung nạp tốt ở nhóm trẻ em này.7,8,9
2.1.2. Người Trong Độ Tuổi Lao Động
2.1.2.1. Người Khỏe Mạnh Từ 18 – 50 Tuổi
Fexofenadine đã được chứng minh là an toàn trong một nghiên cứu so sánh tác động của fexofenadine 360 mg, promethazine 30 mg và giả dược đối với chức năng nhận thức và vận động tâm thần ở người khỏe mạnh từ 18 – 50 tuổi.10 Trong nghiên cứu này, các tình nguyện viên thực hiện một loạt bài kiểm tra như ngưỡng phát hiện ánh sáng nhấp nháy (Critical Flicker Fusion - CFF), thời gian phản ứng nhận diện để đánh giá mức độ tỉnh táo và phản ứng.10 Kết quả cho thấy ngưỡng CFF của promethazine giảm 1,63 Hz so với giả dược (p < 0,05), trong khi fexofenadine không có khác biệt so với giả dược.10 Thời gian phản ứng của promethazine cũng chậm hơn so với fexofenadine, với sự khác biệt trung bình là 55,99 ms.10 Điều này khẳng định rằng fexofenadine không gây suy giảm thần kinh, ngay cả ở liều cao.10
Biểu đồ 4 (A): Ngưỡng phát hiện ánh sáng nhấp nháy (Hz) (CFF): Mức thay đổi trung bình so với ban đầu sau khi sử dụng fexofenadine 360 mg, promethazine 30 mg và giả dược. *p < 0,05 khi so sánh với giả dược. + p < 0,05 khi so sánh với fexofenadine.10
Biểu đồ 4 (B): Thời gian phản ứng nhận diện (ms): Mức thay đổi trung bình so với ban đầu sau khi sử dụng fexofenadine 360 mg, promethazine và giả dược. *p < 0,05 khi so sánh với giả dược. +p < 0,05 khi so sánh với fexofenadine.10
2.1.2.2. Người Lái Xe Ô Tô
Fexofenadine 180 mg được chứng minh không ảnh hưởng đến khả năng lái xe từ 18 – 50 tuổi.11 Phân tích điểm LARS (Thang đánh giá mức độ buồn ngủ - Line Analogue Rating Scale) cho thấy fexofenadine (dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với rượu) giảm điểm LARS trung bình lần lượt 3,8 mm (1 giờ), 2,8 mm (3 và 5 giờ) nhưng không khác biệt đáng kể so với giả dược. Khi kết hợp với rượu, thay đổi điểm LARS (tăng 0,13 cm) cũng không đáng kể so với giả dược kết hợp rượu (giảm 0,22 cm).11 Trong khi đó, hydroxyzine 50 mg làm tăng đáng kể điểm LARS (tăng 12,6 mm khi dùng đơn lẻ, tăng 11,0 mm khi kết hợp rượu, p < 0,01).11 Điều này khẳng định fexofenadine an toàn, không gây buồn ngủ hay suy giảm chức năng thần kinh trung ương ngay cả khi dùng cùng rượu.11
Biểu đồ 5: Sự thay đổi giá trị trung bình từ mức nền trong thang đánh giá điểm LARS đối với thuốc an thần.11
2.1.2.3. Người Lái Xe Sử Dụng Điện Thoại Di Động
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược đã đánh giá thời gian phản ứng phanh (BRT) của các tài xế từ 20 – 26 tuổi khi đối mặt với các tình huống lái xe khác nhau.12 Khi thực hiện các hoạt động gây phân tâm như vừa lái xe vừa làm phép tính phức tạp hoặc trò chuyện trên điện thoại, fexofenadine 120 mg không làm tăng BRT so với giả dược (p = 1.00).12 Ngược lại, hydroxyzine làm tăng đáng kể BRT so với fexofenadine và giả dược trong cả hai điều kiện, với khoảng chênh lệch 3.20–70.17 ms (p = 0.028) khi thực hiện phép tính phức tạp và 5.58–63.95 ms (p = 0.015) khi trò chuyện.12 Điều này cho thấy fexofenadine không gây suy giảm khả năng nhận thức hoặc chức năng tâm thần vận động, ngay cả khi thực hiện các hoạt động gây phân tâm, từ đó khẳng định tính an toàn vượt trội trong các tình huống lái xe cần tập trung cao.12
Biểu đồ 6 (A): Thời gian trung bình để phản ứng phanh trong tình huống lái xe khi các đối tượng thực hiện các phép tính toán phức tạp. Phần thanh sai số minh họa mức độ sai lệch trung bình của dữ liệu.12
Biểu đồ 6 (B): Thời gian trung bình để phản ứng phanh trong tình huống lái xe khi các đối tượng tham gia vào một cuộc trò chuyện qua điện thoại. Phần thanh sai số minh họa mức độ sai lệch trung bình của dữ liệu.12
2.1.2.4. Phi Công
Fexofenadine 180 mg được chứng minh không ảnh hưởng đến kỹ năng lái máy bay trong một nghiên cứu trên phi công có độ tuổi trung bình 25,4 ± 5,33. Kết quả cho thấy số lỗi trung bình trong bài kiểm tra cảnh giác y tế (Aeromedical Vigilance Test-AVT) không khác biệt đáng kể so với giả dược ở mọi điều kiện, bao gồm khí quyển bình thường và độ cao giả lập 10.000 ft, 15.000 ft (P > 0,05).13 Trong khi đó, cetirizine làm tăng đáng kể số lỗi AVT ở 10.000 ft (P = 0,026) và 15.000 ft (P = 0,009).13 Fexofenadine không gây buồn ngủ, được đánh giá bằng thang điểm đánh giá trực quan (Visual Analog Scale), với kết quả tương tự giả dược.13 Điều này khẳng định fexofenadine an toàn và không gây suy giảm nhận thức ngay cả trong điều kiện thiếu oxy.13
Biểu đồ 7: Thay đổi so với ban đầu về số lỗi trung bình của AVT so với giả dược (n=74). So sánh theo cặp: fexofenadine so với giả dược; cetirizine so với giả dược; p<0,05; **p<0,01; LS: bình phương tối thiểu (least squares).13
2.1.3. Người Cao Tuổi (Từ 65 Đến 80 Tuổi)
Dược động học của fexofenadine trên người cao tuổi đã được đánh giá trong một nghiên cứu gồm 20 người khỏe mạnh, từ 65 đến 80 tuổi.14 Sau khi dùng một liều 80 mg fexofenadine HCl đường uống, diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 63% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tăng 68% so với nhóm không cao tuổi, nhưng thời gian bán thải (t½) không có sự khác biệt.14 Tuy nhiên, các giá trị AUC ở nhóm cao tuổi vẫn nằm trong phạm vi an toàn đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng.14 Điều này cho thấy fexofenadine an toàn khi sử dụng cho người cao tuổi.14
Bảng 1: Dược động học của fexofenadine ở đối tượng người cao tuổi14
2.2 Theo Đối Tượng Bệnh Nhân Đặc Biệt
2.2.1 Người Suy Gan
Tác động của suy gan đối với dược động học của fexofenadine đã được đánh giá trên 10 bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình và 7 bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng.14 Sau khi dùng một liều uống 80 mg fexofenadine HCl, dược động học ở nhóm này tương tự như ở người khỏe mạnh.14 Hấp thu và thải trừ fexofenadine ở bệnh nhân suy gan không có sự khác biệt đáng kể so với người khỏe mạnh, do đó không cần điều chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này.15
Bảng 2: Dược động học của fexofenadine ở người suy gan14
Theo tổng hợp của Dávila và cộng sự (2013), bảng dưới đây cung cấp thông tin về liều lượng và khuyến cáo sử dụng các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai, trong đó fexofenadine nổi bật với ưu điểm không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, tương tự một số thuốc khác như bilastine, desloratadine và levocetirizine.16
Bảng: Chuyển hóa qua gan của các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai chính và các tương tác có thể xảy ra thông qua cơ chế này.16
2.2.2 Người Suy Thận
Dược động học của fexofenadine được đánh giá trên 29 bệnh nhân suy thận ở các mức độ khác nhau sau khi dùng một liều uống 80 mg fexofenadine HCl.14 Ở bệnh nhân chạy thận, diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC(0–∞)) tăng 89%, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tăng 54%, và thời gian bán thải tăng 37% so với người khỏe mạnh.14 Tuy nhiên, độ thanh thải của fexofenadine không thay đổi theo mức độ suy thận rõ rệt, vì các giá trị AUC và Cmax ở bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng chỉ cao hơn 16–34% so với nhóm chạy thận.14 Điều này gợi ý rằng các yếu tố khác ngoài suy thận có thể đóng góp vào sự khác biệt này.14
Dưa trên sự gia tăng sinh khả dụng và thời gian bán thải, khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận như sau: đối với người lớn, liều khởi đầu là 60 mg mỗi ngày một lần; với trẻ em từ 2 đến 11 tuổi, liều khởi đầu là 30 mg mỗi ngày một lần; và với trẻ từ 6 tháng đến dưới 2 tuổi, liều khởi đầu là 15 mg mỗi ngày một lần.15,17
Bảng 3: Dược động học của fexofenadine ở người suy gan14
Dávila và cộng sự (2013) đã phân tích các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai trong điều kiện suy thận, với bảng dưới đây tóm tắt thông tin chi tiết. Đáng chú ý, fexofenadine và ebastine không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận, trong khi các thuốc khác như levocetirizine yêu cầu điều chỉnh dựa trên chức năng thanh thải creatinine.16
Bảng: Các con đường thải trừ của các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai chính và việc sử dụng chúng ở bệnh nhân suy thận.16
2.2.3 Tính An Toàn Của Fexofenadine Trên Tim Mạch
Hai nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược trên 1160 bệnh nhân không có bệnh nền bị viêm mũi dị ứng (870 bệnh nhân dùng fexofenadine, 290 bệnh nhân dùng giả dược) so sánh các liều: 40, 60, 120, và 240 mg hai lần mỗi ngày trong 2 tuần cho thấy không có sự gia tăng QTc có ý nghĩa thống kê so với giả dược (p ≥ 0,3).18 Các nghiên cứu dài hạn (3 tháng, 6 tháng, và 12 tháng) và liều cao (lên đến 800 mg một liều hoặc 690 mg hai lần mỗi ngày trong 28 ngày) cũng không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về QTc so với giả dược.18 Ngay cả khi phối hợp với erythromycin hoặc ketoconazole, fexofenadine không kéo dài QTc.18 Không ghi nhận bất kỳ trường hợp nào bị rối loạn nhịp tim nghiêm trọng hoặc nguy hiểm liên quan đến việc sử dụng fexofenadine.18 Điều này khẳng định thuốc an toàn cho tim mạch, ngay cả khi dùng ở liều cao hoặc trong thời gian dài.18
Biểu đồ 8: Giá trị trung bình QTc ban đầu và thay đổi trung bình QTc so với ban đầu trong trên bệnh nhân viêm mũi dị ứng (n = 1160)18
Phân tích của Dávila và cộng sự (2013) về các thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai đã được trình bày trong bảng dưới đây, tập trung vào khuyến cáo cho bệnh nhân suy tim. Theo đó, fexofenadine và levocetirizine được đánh giá là an toàn và không cần điều chỉnh liều, trong khi một số thuốc khác như mizolastine và rupatadine cần thận trọng sử dụng do nguy cơ tiềm tàng liên quan đến tim mạch.16
