Phá vỡ “ảo mộng” về liều 40mg Enoxaparin trong dự phòng DVT

Source: https://s.net.vn/obJy

Translator: Phan Văn Minh Quân

Các kiến thức cơ bản thường không thú vị, nhưng điều quan trọng là phải thực hành chúng thật chính xác. Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) là một ví dụ điển hình về điều này. Hầu hết các bệnh nhân nặng sẽ được dự phòng DVT vào một thời điểm nào đó trong thời gian nằm tại ICU (chỉ tính riêng ở Hoa Kỳ là 5 triệu bệnh nhân mỗi năm). Do đó, ngay cả những điều chỉnh nhỏ trong phương pháp dự phòng DVT cũng có thể cải thiện kết cục cho hàng chục ngàn bệnh nhân.

Tiêm dưới da (TDD) enoxaparin 40 mg mỗi ngày là cách dự phòng DVT phổ biến dựa vào các RCT đa trung tâm cho thấy sự tương đương hoặc vượt trội so với heparin không phân mảnh TDD ở những bệnh nhân không nặng (không thuộc ICU) [1, 2]. Thật không may, các nghiên cứu phần lớn bị đình trệ vào thời điểm đó. Có rất ít động lực để thực hiện một RCT lớn so sánh các liều enoxaparin khác nhau ở những bệnh nhân nặng (một nghiên cứu như thế sẽ tốn kém nhiều hơn là hào nhoáng). Vì vậy, 40 mg enoxaparin mỗi ngày đã trở thành phương pháp tiêu chuẩn ở nhiều trung tâm ICU. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện có cho thấy đây là một chiến lược tồi.

Tại sao enoxaparin 40 mg mỗi ngày không phải là một chiến lược tối ưu?

Vấn đề #1: Liều enoxaparin cố định bỏ qua sự biến thiên về cân nặng

Nồng độ enoxaparin “nổi tiếng” với sự thay đổi theo kiểu nghịch đảo liên quan đến trọng lượng toàn cơ thể của bệnh nhân. Do đó, để chống đông liều điều trị, enoxaparin được định liều dựa trên cân nặng (vd: 1 mg/kg TDD 2 lần mỗi ngày). Đây là kiến thức dược lý cơ bản. Do đó, việc sử dụng cùng một liều 40 mg cho bệnh nhân 55 kg hay bệnh nhân 110 kg là không hợp lý.

Các nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy sự gia tăng cân nặng là một yếu tố dự báo nồng độ enoxaparin dưới ngưỡng, càng tương quan với sự xuất hiện DVT. Nguy cơ sử dụng liều dưới mức có thể xuất hiện ngay cả ở những bệnh nhân có cân nặng chỉ cao hơn mức trung bình một ít (vd: ~90 kg) [3].

Liều tối ưu ở bệnh nhân béo phì vẫn còn gây tranh cãi. Đặc biệt là ở các bệnh nhân ICU ngoại khoa, dường như có một số đồng thuận về việc sử dụng liều enoxaparin 0.5 mg/kg 2 lần mỗi ngày. Điều này ngụ ý rằng 40 mg enoxaparin 1 lần mỗi ngày là hoàn toàn không đủ đối với hầu hết bệnh nhân có cân nặng trên trung bình.

Vấn đề #2: 40 mg enoxaparin thường không đạt được nồng độ đỉnh tối ưu, thậm chí ở những bệnh nhân có cân nặng trung bình

Hiệu quả của enoxaparin liều dự phòng được ước tính bằng cách đo nồng độ đỉnh anti-Xa 4 giờ sau khi dùng một liều. Nồng độ mục tiêu cho mục đích dự phòng hiện nay là ~0.2-0.5 IU/ml, mặc dù có sự bất đồng về giá trị chính xác.

Các bệnh nhân nặng kém nhạy cảm với enoxaparin hơn vì nhiều lý do:

• Tình trạng đáp ứng viêm hệ thống và phù mô làm gia tăng thể tích phân bố.

• Giảm nồng độ anti-thrombin III tương đối phổ biến (enoxaparin tác động trực tiếp thông qua đẩy mạnh hoạt tính của anti-thrombin III, vì vậy thiếu hụt anti-thrombin III sẽ gây đề kháng enoxaparin).

• Những bệnh nhân sốc có thể bị giảm hấp thu thuốc qua đường tiêm dưới da.

• Sự gia tăng các protein phản ứng viêm có thể gắn vào enoxaparin, làm giảm liều lượng hiệu quả [4].

Ví dụ, Priglinger và cộng sự đã cho thấy 40 mg enoxaparin đạt mức nồng độ cao hơn rõ rệt ở bệnh nhân điều trị tại bệnh phòng so với bệnh nhân ICU: [5]

Hàng loạt bài báo đã xuất bản cho thấy có nhiều sự bất đồng đáng ngạc nhiên về hiệu quả của enoxaparin trên những bệnh nhân ICU (ngay cả khi loại trừ những bệnh nhân béo phì). Hầu hết các nghiên cứu cho thấy enoxaparin 40 mg thường chỉ đạt được nồng độ đỉnh anti-Xa dưới mức điều trị [6-9]. Các nghiên cứu khác lại cho thấy enoxaparin 40 mg đạt đủ nồng độ đỉnh [10, 11]. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu này có thể do các quần thể bệnh nhân khác nhau với mức độ nặng của bệnh khác nhau (vd: trong một loạt bệnh nhân có nồng độ anti-Xa thấp thường có những bệnh nhân nặng hơn với nồng độ anti-thrombin III thấp hơn) [4,6]. Bất kể là gì, có một điều rõ ràng rằng - thật không hợp lý khi cho rằng 40 mg enoxaparin sẽ đạt được nồng độ đỉnh anti-Xa tối ưu ở bệnh nhân nặng.

“Chúng tôi đã cố gắng xác định các cơ chế mà những thay đổi sinh lý bệnh do nhiễm khuẩn huyết gây ra có thể tác động đến hiệu quả của 40 mg enoxaparin TDD 1 lần mỗi ngày”

”Chúng tôi xác nhận rằng trong hầu hết bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết, dự phòng với enoxaparin không đạt được sự ức chế yếu tố Xa cần thiết”

Vấn đề #3: 40 mg enoxaparin mỗi ngày thường tạo ra nồng độ đáy thấp không thể đo lường

Enoxaparin có thời gian bán hủy khoảng 4.5 giờ. Do đó, enoxaparin thường được chỉ định 2 lần mỗi ngày khi chống đông liều điều trị (tức là liệu pháp 1 mg/kg TDD 2 lần mỗi ngày quen thuộc).

Sử dụng enoxaparin 1 lần mỗi ngày để dự phòng thường sẽ khiến bệnh nhân có nồng độ đáy của thuốc thấp không thể phát hiện được (như hình trên, đồ thị trên cùng bên trái) [12-14]. Điều này không gây ngạc nhiên chút nào - 24 giờ rõ ràng là lớn hơn 5 giờ bán thải của enoxaparin, có quá nhiều thời gian để thuốc hết tác dụng. Nồng độ đáy không xác định được thường gặp nhiều nhất ở các bệnh nhân có độ thanh thải thận bình thường hoặc tăng [10].

Một vài nghiên cứu đã thực sự cho thấy mối tương quan giữa nồng độ đáy thấp với tỷ lệ mắc DVT cao hơn [15-17]. Một nghiên cứu trước/sau cho thấy rằng việc áp dụng quy trình điều chỉnh liều dựa trên việc nhắm mục tiêu nồng độ đáy anti-Xa là 0.1-0.2 UI/mL tương quan với việc giảm tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [18].

Không có bằng chứng chất lượng cao cho rằng nồng độ đáy là quan trọng. Bằng chứng có chất lượng tốt nhất là nghiên cứu so sánh 40 mg enoxaparin mỗi ngày với 2.5 mg fondaparinux mỗi ngày để dự phòng DVT sau phẫu thuật chỉnh hình. Hai RCT đa trung tâm cho thấy fondaparinux hoạt động tốt hơn đáng kể so với enoxaparin [19, 20]. Tại sao? Cả hai loại thuốc đều rất giống nhau (cả 2 đều là oligosaccharides làm tăng hoạt tính của anti-thrombin III trên yếu tố Xa). Sự khác biệt chính là fondaparinux có thời gian bán hủy dài hơn enoxaparin (~20 giờ so với ~4,5 giờ). Vì vậy, fondaparinux cung cấp khả năng dự phòng DVT trong suốt một ngày, trong khi enoxaparin chỉ hoạt động bán thời gian.

Vậy, chúng ta nên làm gì?

Thật không may, vẫn còn sự thiếu hụt các bằng chứng ở mức RCT liên quan đến liều enoxaparin tối ưu ở bệnh nhân nặng. Tổng hợp các dữ liệu hiện có có thể gợi ý như sau:

Giải pháp #1: Xem xét chế độ liều enoxaparin ban đầu khoảng 0.5 mg/kg TDD 2 lần mỗi ngày

Có một số điểm chung trong các tài liệu gần đây cho rằng việc sử dụng enoxaparin 2 lần mỗi ngày với liều dựa trên cân nặng có lẽ là phương pháp tốt nhất. Các nghiên cứu khác nhau có sự khác biệt về liều, nhưng hầu hết đều sử dụng 0.5 mg/kg enoxaparin TDD 2 lần mỗi ngày [3, 21-25]. Một nghiên cứu sử dụng liều 0.4 mg/kg 2 lần mỗi ngày và một nghiên cứu khác sử dụng liều 0.6 mg/kg 2 lần mỗi ngày [26, 27]. Một số nghiên cứu khác sử dụng cách tiếp cận tương tự với enoxaparin 2 lần mỗi ngày dựa trên cân nặng, áp dụng một số bậc liều lượng được xác định bởi trọng lượng cơ thể hoặc chỉ số khối cơ thể [28, 29].

Định liều enoxaparin dựa trên cân nặng đơn giản là làm cho dược lý học trở nên hợp lý. Định liều theo cân nặng lần đầu tiên được thiết kế cho những bệnh nhân béo phì, bởi vì việc sử dụng một liều cố định rõ ràng là vô lý đối với nhóm bệnh nhân này. Ngoài ra, tối ưu hóa liều dựa trên cân nặng cũng có ý nghĩa đối với những bệnh nhân có phạm vi cân nặng thấp hơn.

Sử dụng enoxaparin 0.5 mg/kg 2 lần mỗi ngày trông giống như là một liều cao, nhưng thực ra điều này hợp lý vô cùng. So với kháng đông liều điều trị, việc này thực chất là giảm 50% liều điều trị để đạt được mục tiêu dự phòng (bảng bên dưới).

	Liều dự phòng	Liều điều trị
Nhắm mục tiêu nồng độ anti-Xa đỉnh	0.2-0.5 IU/ml	0.6-1 IU/ml
Liều	0.5 mg/kg mỗi 12h	1 mg/kg mỗi 12h

Định liều enoxaparin 2 lần mỗi ngày có lẽ là cách tốt nhất để đạt được nồng độ đáy đầy đủ. Các nghiên cứu đo lường và nhắm mục tiêu nồng độ đáy cho thấy chỉ có thể đạt được nồng độ đáy khi dùng chế độ liều 2 lần mỗi ngày [6, 18]. Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, việc đo nồng độ đáy có thể không khả thi. Tuy nhiên, chiến lược sử dụng enoxaparin 2 lần mỗi ngày với nồng độ đỉnh thích hợp cũng có khả năng đạt được nồng độ đáy thích hợp.

Giải pháp #2: Theo dõi nồng độ đỉnh anti-Xa thường xuyên hơn

Chúng ta luôn xem việc theo dõi nồng độ anti-Xa thường xuyên ở những bệnh nhân truyền heparin liên tục là điều hiển nhiên, nhưng lại không theo dõi anti-Xa ở những bệnh nhân được điều trị bằng enoxaparin. Mô hình này có lẽ cần được sửa đổi. Nhiều nghiên cứu trên những bệnh nhân nặng đã chỉ ra rằng ngay cả với phác đồ enoxaparin dựa trên cân nặng, nồng độ anti-Xa đỉnh vẫn thường dưới mức tối ưu và cần cá thể hóa lại liều lượng.

Bằng chứng này cho thấy chúng ta có thể cân nhắc kiểm tra nồng độ anti-Xa thường xuyên hơn. Chúng ta thường làm một loạt các xét nghiệm gần như không bao giờ ảnh hưởng đến việc điều trị (vd: xét nghiệm men gan). Trong khi đó, việc kiểm tra nồng độ anti-Xa lại có khả năng ảnh hưởng trực tiếp đến vấn đề quản lí bệnh nhân. Các xét nghiệm có giá khoảng 40,18$, đây là mức tối thiểu nếu so với chi phí điều trị DVT hoặc PE (vài ngàn đô la). Hiện vẫn chưa rõ chính xác những bệnh nhân nào cần theo dõi nồng độ anti-Xa, nhưng xét nghiệm này có vẻ phù hợp ở những bệnh nhân có biến động cân nặng nghiêm trọng, rối loạn chức năng thận, hoặc mắc bệnh lý có mức độ nặng rất cao.

Dự phòng DVT ở những bệnh nhân COVID-19 nặng

Liều chống đông tối ưu trên những bệnh nhân nặng mắc COVID-19 vẫn còn gây tranh cãi. Nếu quyết định sử dụng liều dự phòng, các hướng dẫn của chuyên gia được công bố gần đây khuyến cáo rằng cần sử dụng liều cao hơn so với liều truyền thống: [30]

Khuyến cáo sử dụng enoxaparin 0.5 mg/kg 2 lần mỗi ngày trong hướng dẫn này hoàn toàn phù hợp với cơ sở bằng chứng liên quan đến bệnh nhân nặng. Do đó, liều này không đại diện cho “liều tăng lên” của enoxaparin - nó đơn giản là “liều thích hợp” cho những bệnh nhân nặng.

Hạn chế của bài viết này

Bài viết này không nhằm mục đích đưa ra các khuyến cáo chắc chắn, mà là để thúc đẩy sự thảo luận. Một số hạn chế cần được nêu rõ ở đây.

Đầu tiên, bài viết này dựa trên các nghiên cứu dược động học nhắm vào nồng độ anti-Xa cụ thể. Tuy nhiên, việc này có rất nhiều hạn chế. Không có đồng thuận thống nhất về nồng độ anti-Xa mục tiêu chính xác nên áp dụng cho dự phòng DVT. Do đó, không có gì đảm bảo rằng việc đạt được nồng độ anti-Xa cụ thể đồng nghĩa với lợi ích về mặt lâm sàng. Lý tưởng nhất là nên thực hiện thêm các RCT để xác nhận tiện ích lâm sàng của việc nhắm mục tiêu nồng độ anti-Xa (nhưng thật đáng buồn là các RCT như vậy vẫn còn thiếu mặc dù nhiều thập kỷ bất định đã trôi qua, và mong ước này khó có thể thành hiện thực).

Thứ hai, các nghiên cứu xác nhận việc sử dụng 0.5 mg/kg enoxaparin 2 lần mỗi ngày được thực hiện tại ICU chấn thương và phẫu thuật, thay vì là ICU nội khoa. Liều lượng này chưa được xác thực ở những bệnh nhân hồi sức nội. Tuy nhiên, các bệnh nhân nội khoa thường trải qua ít “thử thách” đông cầm máu hơn (tức là ít phẫu thuật hơn), vì vậy có thể suy đoán rằng phác đồ này có thể an toàn hơn ở những bệnh nhân nội khoa.

Thứ ba, thảo luận này tập trung vào những bệnh nhân có cân nặng bình thường hoặc béo phì. Rất ít các thông tin liên quan đến những bệnh nhân có cân nặng dưới ngưỡng (là tình huống kém phổ biến tại Hoa Kỳ). Một nghiên cứu tìm thấy mối tương quan thuận giữa cân nặng và nồng độ anti-Xa, cho thấy rằng liều lượng dựa trên cân nặng cũng có thể phù hợp trong tình huống này (hình dưới) [31]. Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu ở đây, vì vậy hãy thận trọng và nên theo dõi nồng độ anti-Xa.

Cuối cùng, tất cả các nghiên cứu đã loại trừ những bệnh nhân suy thận (thường được định nghĩa là GFR <30 ml/ph). Do đó, bài viết này không áp dụng cho những bệnh nhân suy thận.

Tổng kết

• Không có bằng chứng mức I liên quan đến liều enoxaparin tối ưu trong dự phòng DVT ở bệnh nhân nặng. Bệnh lý nặng làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và đề kháng enoxaparin, vì vậy những bệnh nhân này cần một chiến lược chống đông tích cực hơn.

• Sử dụng enoxaparin 40 mg 1 lần mỗi ngày dựa nhiều hơn vào tính thuận tiện thay vì là bằng chứng. Gần như mọi nghiên cứu đánh giá nồng độ thuốc dựa theo chiến lược này ở những bệnh nhân nặng đều cho thấy những vấn đề đáng lo ngại.

• Các nghiên cứu gần đây dường như đang tập trung vào chiến lược sử dụng enoxaparin 2 lần mỗi ngày dựa theo cân nặng (~0.5 mg/kg TDD 2 lần mỗi ngày). Với sự thay đổi về dược động học giữa các bệnh nhân, việc theo dõi nồng độ thuốc giúp tối ưu liều lượng (đặc biệt là ở những bệnh nhân có cân nặng bất thường, rối loạn chức năng thận, hoặc bệnh lý rất nặng).

• Việc tiến triển bệnh lý thuyên tắc mạch dù đã dự phòng DVT xảy ra phổ biến ở những bệnh nhân ICU. Thay vì cho rằng bệnh nhân không đáp ứng với điều trị dự phòng DVT, mà có lẽ là do chính chúng ta đã không tối ưu được liều thuốc cho họ.

Tài liệu tham khảo

1. Laporte S, Liotier J, Bertoletti L, et al. Individual patient data meta-analysis of enoxaparin vs. unfractionated heparin for venous thromboembolism prevention in medical patients. J Thromb Haemost. 2011;9(3):464-472. doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04182.x

2. Lechler E, Schramm W, Flosbach C. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). The Prime Study Group. Haemostasis. 1996;26 Suppl 2:49-56. doi:10.1159/000217272

3. Chapman S, Irwin E, Reicks P, Beilman G. Non-weight-based enoxaparin dosing subtherapeutic in trauma patients. J Surg Res. 2016;201(1):181-187. doi:10.1016/j.jss.2015.10.028

4. Zenáhlíková Z, Kvasnicka J, Kudrnová Z, et al. FXa inhibition and coagulation changes during DVT prophylaxis by enoxaparin over the course of a 15-day follow-up in septic patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2010;16(5):584-590. doi:10.1177/1076029609345686

5. Priglinger U, Delle K, Geppert A, et al. Prophylactic anticoagulation with enoxaparin: Is the subcutaneous route appropriate in the critically ill? Crit Care Med. 2003;31(5):1405-1409. doi:10.1097/01.CCM.0000059725.60509.A0

6. Robinson S, Zincuk A, Larsen U, et al. A comparative study of varying doses of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients: a double-blinded, randomised controlled trial. Crit Care. 2013;17(2):R75. doi:10.1186/cc12684

7. Mayr A, Dünser M, Jochberger S, et al. Antifactor Xa activity in intensive care patients receiving thromboembolic prophylaxis with standard doses of enoxaparin. Thromb Res. 2002;105(3):201-204. doi:10.1016/s0049-3848(02)00028-2

8. Robinson S, Zincuk A, Strøm T, Larsen T, Rasmussen B, Toft P. Enoxaparin, effective dosage for intensive care patients: double-blinded, randomised clinical trial. Crit Care. 2010;14(2):R41. doi:10.1186/cc8924

9. Rutherford E, Schooler W, Sredzienski E, Abrams J, Skeete D. Optimal dose of enoxaparin in critically ill trauma and surgical patients. J Trauma. 2005;58(6):1167-1170. doi:10.1097/01.ta.0000172292.68687.44

10. Helviz Y, Dzigivker I, Raveh-Brawer D, Hersch M, Zevin S, Einav S. Anti-Factor Xa Activity of Prophylactic Enoxaparin Regimens in Critically Ill Patients. Isr Med Assoc J. 2016;18(2):108-113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26979004

11. Vahtera A, Valkonen M, Huhtala H, Pettilä V, Kuitunen A. Plasma anti-FXa concentration after continuous intravenous infusion and subcutaneous dosing of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients. A randomized clinical trial. Thromb Res. 2017;158:71-75. doi:10.1016/j.thromres.2017.08.014

12. Lim S, Jeon K, Kim H, et al. Antifactor Xa levels in critically ill Korean patients receiving enoxaparin for thromboprophylaxis: a prospective observational study. J Korean Med Sci. 2013;28(3):466-471. doi:10.3346/jkms.2013.28.3.466

13. Gouya G, Palkovits S, Kapiotis S, et al. Bioactivity of enoxaparin in critically ill patients with normal renal function. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(5):806-814. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04285.x

14. Rakhra S, Martin E, Fitzgerald M, Udy A. The ATLANTIC study: Anti-Xa level assessment in trauma intensive care. Injury. 2020;51(1):10-14. doi:10.1016/j.injury.2019.10.066

15. Malinoski D, Jafari F, Ewing T, et al. Standard prophylactic enoxaparin dosing leads to inadequate anti-Xa levels and increased deep venous thrombosis rates in critically ill trauma and surgical patients. J Trauma. 2010;68(4):874-880. doi:10.1097/TA.0b013e3181d32271

16. Levine M, Planes A, Hirsh J, Goodyear M, Vochelle N, Gent M. The relationship between anti-factor Xa level and clinical outcome in patients receiving enoxaparine low molecular weight heparin to prevent deep vein thrombosis after hip replacement. Thromb Haemost. 1989;62(3):940-944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2556813

17. Dhillon N, Smith E, Gillette E, et al. Trauma patients with lower extremity and pelvic fractures: Should anti-factor Xa trough level guide prophylactic enoxaparin dose? Int J Surg. 2018;51:128-132. doi:10.1016/j.ijsu.2018.01.023

18. Ko A, Harada M, Barmparas G, et al. Association Between Enoxaparin Dosage Adjusted by Anti-Factor Xa Trough Level and Clinically Evident Venous Thromboembolism After Trauma. JAMA Surg. 2016;151(11):1006-1013. doi:10.1001/jamasurg.2016.1662

19. Eriksson B, Bauer K, Lassen M, Turpie A, Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med. 2001;345(18):1298-1304. doi:10.1056/NEJMoa011100

20. Lassen M, Bauer K, Eriksson B, Turpie A, European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet. 2002;359(9319):1715-1720. doi:10.1016/S0140-6736(02)08652-X

21. Taylor A, Huang E, Waller J, White C, Robinson T. 1754. Critical Care Medicine. Published online January 2020:851. doi:10.1097/01.ccm.0000649312.79830.71

22. Stephenson M, Serra A, Neeper J, Caballero D, McNulty J. A randomized controlled trial of differing doses of postcesarean enoxaparin thromboprophylaxis in obese women. J Perinatol. 2016;36(2):95-99. doi:10.1038/jp.2015.130

23. Ludwig K, Simons H, Mone M, Barton R, Kimball E. Implementation of an enoxaparin protocol for venous thromboembolism prophylaxis in obese surgical intensive care unit patients. Ann Pharmacother. 2011;45(11):1356-1362. doi:10.1345/aph.1Q313

24. Kay AB, Majercik S, Sorensen J, et al. Weight-based enoxaparin dosing and deep vein thrombosis in hospitalized trauma patients: A double-blind, randomized, pilot study. Surgery. Published online July 2018:144-149. doi:10.1016/j.surg.2018.03.001

25. Bickford A, Majercik S, Bledsoe J, et al. Weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in the obese trauma patient. Am J Surg. 2013;206(6):847-851, discussion 851-2. doi:10.1016/j.amjsurg.2013.07.020

26. Bethea A, Samanta D, Deshaies D, Richmond B. Determination of Optimal Weight-Based Enoxaparin Dosing and Associated Clinical Factors for Achieving Therapeutic Anti-Xa Assays for Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. J Am Coll Surg. 2019;229(3):295-304. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2019.03.018

27. Nunez J, Becher R, Rebo G, et al. Prospective Evaluation of Weight-Based Prophylactic Enoxaparin Dosing in Critically Ill Trauma Patients: Adequacy of AntiXa Levels Is Improved. Am Surg. 2015;81(6):605-609. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031274

28. Sebaaly J, Covert K. Enoxaparin Dosing at Extremes of Weight: Literature Review and Dosing Recommendations. Ann Pharmacother. 2018;52(9):898-909. doi:10.1177/1060028018768449

29. Berndtson A, Costantini T, Lane J, Box K, Coimbra R. If some is good, more is better: An enoxaparin dosing strategy to improve pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis. J Trauma Acute Care Surg. 2016;81(6):1095-1100. doi:10.1097/TA.0000000000001142

30. Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. Published online May 21, 2020. doi:10.1007/s11239-020-02138-z

31. Rojas L, Aizman A, Ernst D, et al. Anti-Xa activity after enoxaparin prophylaxis in hospitalized patients weighing less than fifty-five kilograms. Thromb Res. 2013;132(6):761-764. doi:10.1016/j.thromres.2013.10.005