Giới thiệu
Bệnh lý tự miễn (autoimmune disease) là các rối loạn viêm không đồng nhất, từ tổn thương đặc hiệu cơ quan cho đến rối loạn đa hệ thống gây suy đa tạng. Nhìn chung, tỷ lệ hiện mắc là khoảng 5-10% trong dân số nói chung [1]. Trong số đó, các bệnh lý tự miễn hệ thống bao gồm một phổ rộng nhiều tình trạng, chủ yếu là các bệnh lý mô liên kết (CTD) (lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống, hội chứng Sjögren, các bệnh cơ viêm, viêm khớp dạng thấp, và các hội chứng chồng lấp), bệnh lý viêm mạch (viêm mạch máu nhỏ như viêm mạch ANCA, viêm mạch qua trung gian phức hợp miễn dịch, viêm mạch máu trung bình như viêm nút quanh động mạch (PAN), và viêm mạch máu lớn như viêm mạch tế bào khổng lồ hoặc viêm động mạch Takayasu), ngoài ra còn có Sarcoidosis hoặc các bệnh lý không phân loại (bệnh Still).
Các bệnh lý này có những đặc điểm chung: các triệu chứng lâm sàng đa dạng và liên quan đến nhiều cơ quan (đôi khi khiến chẩn đoán bị trì hoãn hoặc không chính xác), sản xuất các tự kháng thể và được kiểm soát bằng liệu pháp ức chế miễn dịch.
Mặc dù tỷ lệ sống sót đã được cải thiện đáng kể trong 2 thập kỷ qua [2, 3] nhờ sự hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế bệnh sinh, sự ra đời của các công cụ chẩn đoán mới và các liệu pháp nhắm trúng đích mới, nhưng có đến 10% số bệnh nhân vẫn cần nhập ICU do các đợt bùng phát bệnh, nhiễm khuẩn và suy tạng cấp tính [4-6].
Vì vậy, các bác sĩ hồi sức phải đối mặt với một số thách thức: (1) nhận diện sớm đợt cấp của bệnh trong bối cảnh biểu hiện lâm sàng bất thường hoặc không giải thích được nhằm tránh suy tạng và tử vong; (2) cung cấp liệu pháp ức chế miễn dịch cùng với các liệu pháp duy trì sự sống; (3) xác định và kiểm soát các tác dụng phụ nghiêm trọng của liệu pháp ức chế miễn dịch, chủ yếu là nhiễm trùng, đôi khi khó phân biệt với đợt cấp tiềm ẩn của bệnh. Tuy vậy, có rất ít dữ liệu liên quan đến các bệnh lý tự miễn tại ICU.
Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tóm tắt những thành tựu gần đây nhất về chẩn đoán và kiểm soát bệnh nhân ICU người lớn mắc bệnh tự miễn, cũng như các chương trình nghiên cứu triển vọng trong tương lai.
5 bối cảnh lâm sàng mà mọi bác sĩ hồi sức nên biết
Cơn khủng hoảng xơ cứng bì (Scleroderma Crisis)
Những bệnh nhân xơ cứng bì dễ mắc các biến chứng nguy hại tính mạng cần phải nhập ICU, chủ yếu là do các nguyên nhân không liên quan đến xơ cứng bì (71.4%) hoặc các biến chứng hô hấp [7].
Cơn suy thận cấp xơ cứng bì (SRC - Scleroderma Renal Crisis) tuy hiếm gặp (2.4%) [8] nhưng lại là biến chứng nặng nề với tỷ lệ sống sót tại thời điểm 5 năm là 50-70% [8, 9]. SRC thường biểu hiện tăng huyết áp ác tính kèm tổn thương thận cấp thể thiểu niệu. Suy thất trái và bệnh não tăng huyết áp cũng xảy ra phổ biến. SRC xuất hiện nhiều hơn ở những bệnh nhân đang sử dụng corticosteroid và có thể bùng phát do các thuốc độc thận hoặc do tình trạng giảm thể tích tuần hoàn [9, 10]. 43% trường hợp có thiếu máu tan máu vi mạch, và tự kháng thể anti-RNA-polymerase III hiện diện ở 1/3 số bệnh nhân [8]. Cần phân biệt SRC với viêm cầu thận tiến triển nhanh ANCA (+), vì phác đồ điều trị và cách kiểm soát bệnh nhân ở 2 bệnh lý này là khác nhau [8]. Nền tảng trong điều trị là kiểm soát huyết áp tích cực bằng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) kết hợp với các thuốc kiểm soát huyết áp khác, ví dụ như thuốc chẹn kênh canxi (CCB). Nên tránh sử dụng thuốc chẹn beta (BB) vì chúng có thể thúc đẩy hiện tượng Raynaud [11]. Lọc máu thường được chỉ định, và một số bệnh nhân cần được ghép thận [9].
Cơn suy tim cấp xơ cứng bì (SCC - Scleroderma Cardic Crisis) là biến chứng ít gặp nhưng gây nguy hại tính mạng, xuất hiện ở những bệnh nhân mới khởi phát bệnh và có kiểu hình mạch máu (bao gồm hiện tượng Raynaud nặng, loét ngọn chi, nốt giãn mạch lan tỏa và tăng áp động mạch phổi). Biến chứng này được đặc trưng bởi tình trạng rối loạn chức năng thất trái cấp, thường có thể hồi phục được, nhưng liên quan đến các kết cục dài hạn xấu (tỷ lệ sống sót là 44% tại thời điểm 6 tháng) [12].
Hội chứng phổi - thận (Pulmonary - Renal Syndrome)
Hội chứng phổi - thận được đặc trưng bởi tình trạng xuất huyết phế nang lan tỏa và viêm cầu thận hoại tử. Nguyên nhân phổ biến nhất là viêm mạch liên quan ANCA (∼70%) và bệnh lý kháng màng đáy cầu thận (anti-GBM) (∼20%) [13]. Suy hô hấp cấp (ARF) cần thở máy xâm nhập xảy ra ở khoảng 50% trường hợp [14, 15]. Cần phân biệt hội chứng phổi - thận với các biểu hiện phổ biến khác tại ICU như nhiễm khuẩn huyết [16]. Nên thực hiện nội soi phế quản để loại trừ nhiễm trùng và đánh giá bằng chứng xuất huyết phế nang lan tỏa, biểu hiện trên các mẫu dịch rửa phế quản là sự gia tăng các đại thực bào chứa hemosiderin và nhuộm máu trên xét nghiệm tế bào học [13]. Có thể chẩn đoán giải phẫu bệnh bằng cách sinh thiết thận qua da. Sinh thiết phổi có nguy cơ đáng kể và nên xem xét như một lựa chọn thay thế [13].
Bệnh phổi kẽ liên quan bệnh lý mô liên kết (Connective-tissue Related ILD)
Bệnh phổi kẽ (ILD) là rối loạn nhu mô phổi hiếm gặp, đặc trưng bởi sự bất thường mô kẽ và đôi khi có hiện tượng xơ hóa, xuất hiện ở ∼15% số bệnh nhân mắc bệnh lý mô liên kết (chủ yếu là viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm cơ, hội chứng Sjogren, bệnh lý mô liên kết hỗn hợp, và lupus ban đỏ hệ thống). Thú vị là, nhiều bệnh nhân bị ILD liên quan viêm cơ (myositis-associated ILD) mà không có triệu chứng về cơ hay tăng CK trong máu [35, 36]. Viêm phổi kẽ không đặc hiệu (nonspecific interstitial pneumonia) là kiểu hình phổ biến nhất, nhưng viêm phổi kẽ thông thường (usual interstitial pneumonia) cũng có thể xuất hiện (viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm cơ). CT độ phân giải cao (HRCT), dịch rửa phế quản - phế nang, và xét nghiệm tự kháng thể là các bằng chứng quan trọng giúp xác nhận chẩn đoán và loại trừ các nguyên nhân khác (nhiễm khuẩn, ngộ độc thuốc) [17]. Thường không cần sinh thiết phổi. Mặc dù mang thông tin chẩn đoán hữu ích, các hình thái dịch rửa phế quản - phế nang tương quan kém với tiên lượng bệnh hay dự đoán đáp ứng điều trị [19]. Các dạng tiến triển nhanh như ARDS (hội chứng nguy kịch hô hấp cấp) đã được mô tả với kết cục kém (>50% tử vong), đặc biệt là ở những bệnh nhân xơ cứng bì [20], mắc hội chứng kháng synthetase hoặc kháng MDA-5 [18, 19]. Sinh thiết phổi và tăng áp phổi là các yếu tố tiên lượng chính khác [19, 21]. Ngoại trừ xơ cứng bì, liệu pháp đầu tay được sử dụng là corticosteroid, thường phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác, chủ yếu là cyclophosphamide hoặc mycophenolate mofetil [35, 39]. Tacrolimus, rituximab và gần đây là thuốc ức chế JAK (tofacitinib) là các liệu pháp đầy hứa hẹn. Ở một số bệnh nhân có tính chọn lọc cao, có thể thảo luận thực hiện ECMO (oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể), đôi khi là một liệu pháp bắc cầu chờ ghép tạng [22].
Giảm các tế bào máu cấp tính nặng (Acute Severe Cytopenias)
Các bất thường huyết học là những dấu hiệu phổ biến trong các bệnh lý tự miễn, chủ yếu là thiếu máu do viêm. Tuy nhiên, một số tình trạng cấp cứu cần được thảo luận kỹ càng (Bảng 1). Giảm các tế bào máu tự miễn, ví dụ như thiếu máu tan máu tự miễn (chủ yếu là kháng thể nóng IgG dựa vào test Coombs trực tiếp) và ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (ITP), tuy hiếm gặp nhưng đôi khi gây nguy hại tính mạng, thường gặp trong lupus ban đỏ hệ thống (lần lượt là ∼10% và ∼15%). Xét nghiệm huyết đồ để tìm kiếm các mảnh vỡ hồng cầu (schistocytes) là bằng chứng bắt buộc trong tình huống thiếu máu tan máu kèm giảm tiểu cầu, để chẩn đoán bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA). Các nguyên nhân tiềm tàng trong bối cảnh này bao gồm ban xuất huyết giảm tiều cầu huyết khối (đôi khi liên quan đến lupus và bệnh lý mô liên kết hỗn hợp), SRC, và hội chứng kháng phospholipid toàn phát (CAPS).
Giảm 3 dòng tế bào máu cần được làm xét nghiệm tủy đồ. Bên cạnh nhiễm trùng, ngộ độc thuốc, và bệnh lý ác tính, hội chứng thực bào máu (HLH) và hoại tử tủy xương là các dấu hiệu đặc hiệu phổ biến nhất [23, 24]. HLH là trạng thái tăng viêm gây nguy hại tính mạng, biểu hiện sốt cao, gan lách lớn, giảm tối thiểu 2 dòng tế bào, với sự hiện diện của các đại thực bào hoạt hóa ở các vị trí tạo máu. HLH có thể bị khởi kích bởi nhiễm trùng (đặc biệt là EBV, CMV, hoặc HIV), bệnh lý ác tính dòng lympho (u lympho tế bào B hoặc T), bệnh lý mô liên kết (chủ yếu là Lupus và bệnh Still), hoặc thuốc. Cần phân biệt với các rối loạn phổ biến khác tại ICU như nhiễm khuẩn huyết, hội chứng suy đa tạng, và đông máu rải rác trong lòng mạch [25]. Fardet và cộng sự đã đề xuất một công cụ chẩn đoán dựa vào 9 tiêu chuẩn (HScore): 3 tiêu chuẩn lâm sàng (sốt cao, tạng lớn, bị suy giảm miễn dịch đã biết); 5 tiêu chuẩn sinh hóa (giảm tế bào máu, tăng triglyceride, tăng ferritin, tăng SGOT và giảm fibrinogen); và 1 tiêu chuẩn tế bào học (hình ảnh thực bào máu trên tủy đồ) [26]. HScore có điểm từ 0 đến 337. Khả năng mắc hội chứng thực bào máu <1% với HScore ≤90 và >99% với HScore ≥250. Trong một nghiên cứu trên 71 trường hợp HLH nhập ICU, tỷ lệ tử vong là 68% [27].
Hội chứng kháng phospholipid toàn phát (CAPS - Catastrophic Antiphospholipid Syndrome)
CAPS là bệnh lý do các kháng thể kháng phospholipid hoạt hóa các tế bào nội mạc, tiểu cầu, và các tế bào miễn dịch, làm bộc lộ các tế bào tiền viêm và tiền đông, thường bị khởi kích bởi nhiễm trùng, phẫu thuật, hoặc thuốc. CAPS thường gây ra tổn thương ở thận, phổi, tim, hệ thần kinh trung ương, da, gan, và đường tiêu hóa. Các biểu hiện do thận bao gồm tăng huyết áp và tổn thương thận cấp. Về mặt mô học, CAPS được đặc trưng bởi bệnh lý vi mạch huyết khối cấp tính và cần được phân biệt với hội chứng tán huyết tăng ure máu (HUS), ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), và giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Tiêu chuẩn chẩn đoán của CAPS được phân thành ‘CAPS xác định’ và ‘CAPS có khả năng’ [28]. Tuy nhiên, các hạn chế của tiêu chuẩn này đã được nhận diện. Một nghiên cứu đa trung tâm tại Pháp (24 ICU), thực hiện trên những bệnh nhân có tự kháng thể kháng phospholipid và có bất kỳ dấu hiệu huyết khối mới nào. Sử dụng tiêu chuẩn quốc tế, các bệnh nhân được phân loại thành ‘CAPS xác định’ (N = 11, 7.2%), ‘CAPS có khả năng’ (N = 60, 39.5%), và ‘không CAPS’ (N = 81, 53.3%). Lý do thường gặp nhất khiến bệnh nhân không được phân vào nhóm ‘CAPS xác định’ là không có bằng chứng mô học về huyết khối vi mạch. Nhìn chung, 35/152 (23%) số bệnh nhân tử vong, với tỷ lệ tương đương đối với ‘CAPS xác định/có khả năng’ và ‘không CAPS’. Ngoài ra, các đặc điểm huyết học là tương tự nhau giữa các nhóm, cho thấy rằng một số bệnh nhân không đáp ứng tiêu chuẩn CAPS, trên thực tế đã biểu hiện các đợt “gần giống CAPS”. Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá tính toàn vẹn của tiêu chuẩn CAPS ở những bệnh nhân ICU mắc hội chứng kháng phospholipid và quản lý phù hợp [29].
Làm thế nào để nhận diện bệnh lý tự miễn tại ICU
Các đợt cấp của bệnh chiếm khoảng 1/3 các trường hợp nhập ICU [5, 6], do suy tạng mới tiến triển trên nền bệnh lý tự miễn đã biết, hoặc đó là biểu hiện đầu tiên của bệnh (xem tại Bảng 2 bổ sung) [30].
Các đặc điểm lâm sàng gợi ý bệnh tự miễn nặng
Những bệnh nhân có đợt cấp của bệnh tự miễn thường biểu hiện suy hô hấp cấp, tổn thương thận cấp, rối loạn thần kinh, hoặc biến cố tim mạch [2, 3, 5, 6, 30, 31], với tiền sử có các triệu chứng không đặc hiệu kéo dài trong vài tuần hoặc vài tháng (mệt mỏi, sốt, đau đầu, sụt cân, đau đa cơ, hoặc đau đa khớp) (Hình 1). Đôi khi, giảm tế bào máu cấp tính (chủ yếu là thiếu máu và giảm tiểu cầu) có thể xảy ra [9, 10].
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và các bệnh lý mô liên kết khác
Một số bệnh lý, ví dụ như SLE, gần như có thể ảnh hưởng bất kỳ cơ quan nào, trong khi các bệnh lý khác lại có tác động hạn chế [33]. Suy hô hấp cấp là nguyên nhân hàng đầu khiến bệnh nhân mắc các bệnh lý mô liên kết phải nhập ICU [2, 3]. Bệnh phổi kẽ tiến triển nhanh (RP-ILD) là biểu hiện gợi ý cao đến các bệnh lý tự miễn như vậy, trong khi xuất huyết phế nang lan toàn vẫn còn hiếm gặp [34]. Yếu cơ hô hấp thường là biến chứng của viêm da cơ - viêm đa cơ và nên được phân biệt với hội chứng phổi teo (shrinking-lung syndrome) ở những bệnh nhân bị SLE (trường phổi nhỏ kèm sự nâng lên của cơ hoành) [35, 36]. Tổn thương thận là một đặc điểm nổi trội khác (30%) với 3 hội chứng gợi ý: viêm cầu thận (SLE, viêm khớp dạng thấp), huyết khối mạch máu (hội chứng kháng phospholipid), và bệnh lý vi mạch huyết khối (xơ cứng bì, hội chứng kháng phospholipid, SLE, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối) [37]. Các biến chứng gây nguy hại tính mạng khác có thể xuất hiện, như viêm cơ tim biến chứng sốc tim, hoặc các rối loạn thần kinh trung ương, xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân SLE [3].
Viêm mạch hệ thống
Các bệnh lý viêm mạch hệ thống bao gồm nhiều bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm mạch máu. Biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy thuộc vào kích thước của mạch máu bị tổn thương, bao gồm thiếu máu cục bộ không thể giải thích và tổn thương đa hệ thống (Hình 2). Bệnh lý viêm mạch máu nhỏ là dạng phổ biến nhất, được phân loại thành viêm mạch liên quan ANCA (ANCA-associated vasculitis) và viêm mạch qua trung gian phức hợp miễn dịch (immune-complex mediated vasculitis) (viêm mạch IgA, bệnh kháng màng đáy đầu thận, chứng cryoglobulin máu). Hầu hết bệnh nhân đều bị suy hô hấp cấp [6, 7, 15], thường liên quan đến xuất huyết phế nang (đôi khi kết hợp với viêm cầu thận tiến triển nhanh trong hội chứng phổi - thận) [13], các bệnh phổi kẽ cũng có thể xuất hiện [39]. Các nốt phổi, được phát hiện ở hơn 50% trường hợp, gợi ý cao đến GPA (u hạt với viêm da mạch) và viêm/hẹp đường thở lớn. Hen phế quản nặng (liên quan đến tình trạng thâm nhiễm phổi thoáng qua hoặc di chuyển) hiện diện ở 90% số bệnh nhân bị EGPA (u hạt bạch cầu ái toan với viêm đa mạch) [40, 41].
Tổn thương thận rất thường gặp, ảnh hưởng ∼80% số bệnh nhân bị viêm mạch liên quan ANCA. Bên cạnh viêm cầu thận, tăng huyết áp do mạch máu thận xảy ra tương đối phổ biến trong viêm nút quanh động mạch và viêm động mạch Takayasu, đôi khi liên quan đến nhồi máu thận và tắc nghẽn mạch máu thận [42].
Do diễn tiến tự nhiên của bệnh, các biến chứng tim mạch thường xảy ra. Các biến chứng tiêu hóa (thiếu máu cục bộ mạc treo, loét thủng, tiêu chảy xuất huyết, loét) xuất hiện phổ biến trong viêm mạch IgA (∼90%), viêm nút quanh động mạch (∼20%), và viêm mạch liên quan ANCA (∼30%) và nên được nghĩ đến ở bất kỳ bệnh nhân nào bị viêm mạch hệ thống kèm đau bụng. Tổn thương thần kinh như thiếu máu cục bổ não hoặc viêm một dây thần kinh nhiều ổ (mononeuritis multiplex) trong viêm nút quanh động mạch (∼50–80%) và viêm mạch ANCA, hoặc viêm màng não và tổn thương nhu mô não trong bệnh Behçet cũng có thể là biểu hiện lâm sàng chính.
Các bệnh lý hệ thống khác
Sarcoidosis (bệnh Sarcoid) hiếm khi được chẩn đoán tại ICU. Tuy nhiên, bên cạnh đợt cấp của bệnh phổi, một số biểu hiện ngoài phổi khác có thể gây nguy hại tính mạng, đặc biệt là tại tim (2%) với block nhĩ thất, nhịp nhanh thất, và suy tim. Sarcoidosis thần kinh là biểu hiện hiếm gặp, 90% trường hợp có tổn thương phổi, ảnh hưởng bất cứ phần nào của hệ thần kinh [43].
Bệnh Still khởi phát ở người lớn (adult-onset Still’s disease) là một rối loạn viêm hệ thống hiếm gặp, biểu hiện điển hình là sốt cao, ban da thoáng qua và đau khớp. Bệnh lý này nên được xem là một chẩn đoán loại trừ ở những bệnh nhân bị viêm cơ tim không rõ nguyên nhân hoặc mắc hội chứng hoạt hóa đại thực bào nặng và có số lượng bạch cầu đa nhân trung tính cao bất thường.
Chẩn đoán
Khai thác tiền sử và thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng và các bước quan trọng nhất trong chẩn đoán. Cân nhắc đến các yếu tố dịch tễ cũng rất quan trọng: một số bệnh lý xảy ra phổ biến hơn ở một vài nhóm chủng tộc (SLE/Xơ cứng bì ở người da màu; bệnh Behçet ở những bệnh nhân đến từ các quốc gia được mệnh danh là “quốc gia con đường tơ lụa”) hoặc các nhóm giới tính/tuổi (các bệnh lý mô liên kết thường ảnh hưởng nữ giới trước 40 tuổi; viêm mạc ANCA xảy ra phổ biến hơn ở nam giới sau 50 tuổi).
Một số triệu chứng lâm sàng gợi ý đến bệnh tự miễn: viêm xoang nặng (GPA), đau cơ (viêm cơ), đau đa khớp, viêm màng ngoài tim - màng phổi, hoặc viêm một dây thần kinh (viêm mạch ANCA). Những thông tin về da và mắt có thể rất hữu ích (Hình 3, 4, 5). Loét miệng, nhạy cảm ánh sáng hoặc ban da sẽ gợi ý đến SLE. Một số tổn thương da phải được nhận diện: sang thương da xanh tím dạng lưới (livedo reticularis) (SLE, hội chứng kháng phospholipid, viêm mạch), các nốt ấn đau, hoặc ban xuất huyết sờ được (viêm mạch máu nhỏ).
Mặc dù thường không đặc hiệu, xét nghiệm công thức máu và tổng phân tích nước tiểu thường quy (protein niệu, tiểu máu, trụ hồng cậu) là rất quan trọng giúp nghĩ đến bệnh lý tự miễn hoặc đánh giá mức độ (Bảng 1).
Sau đó, đánh giá chi tiết - được hướng dẫn bởi các hội chứng lâm sàng - để xác nhận chẩn đoán và loại trừ các nguyên nhân khác (Bảng 2 và Hình 6). Đối với hầu hết các bệnh lý, các hiệp hội quốc tế đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại. Mặc dù các tiêu chuẩn này có thể hữu ích, chúng được phát triển cho mục đích nghiên cứu và có thể không xác định được bệnh lý tự miễn tại giường bệnh [29]. Ngoài ra, việc áp dụng trực tiếp các tiêu chuẩn này cho bệnh nhân ICU không phải là điều đơn giản.
Xác định các tự kháng thể là rất quan trọng (Bảng 1), nhưng thường không đủ để xác nhận chẩn đoán. Các tự kháng thể có thể xuất hiện khi không có bệnh tự miễn (yếu tố thấp ở người lớn tuổi, kháng thể kháng phospholipid trong nhiễm khuẩn mạn tính, hoặc kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng histone trong lupud do thuốc) [44], và ngược lại, xét nghiệm âm tính không thể loại trừ hoàn toàn bệnh tự miễn (ví dụ: viêm mạch máu lớn hoặc viêm mạch IgA, viêm nút quanh động mạch, bệnh Behçet, bệnh Sarcoid).
Các mẫu bệnh phẩm mô học cho thấy có sự tổn thương cơ quan do tự miễn (lắng đọng phức hợp miễn dịch, viêm mạch, thâm nhiễm u hạt hoặc viêm) có thể hỗ trợ việc thiết lập chẩn đoán và/hoặc đánh giá tiên lượng [45, 46]. Các vị trí phổ biến để sinh thiết bao gồm da, thận, cơ, thần kinh hiển ngoài, động mạch thái dương hoặc sinh thiết tuyến nước bọt (Bảng 1) [47]
Kiểm soát đợt cấp bệnh tự miễn ở bệnh nhân ICU
Các nguyên tắc chung
Có rất ít phương pháp điều trị dựa trên bằng chứng đối với những bệnh nhân bị bệnh tự miễn nặng và cách thực hành có thể khác nhau giữa các trung tâm. Ngoài ra, việc nhập ICU nhanh chóng và hợp tác chặt chẽ với các chuyên gia là điều bắt buộc. Liệu pháp ức chế miễn dịch là nền tảng trong điều trị, với một số đặc điểm cụ thể cho từng bệnh (Bảng 2). Phác đồ điều trị làm thuyên giảm các bệnh lý mô liên kết hoặc bệnh lý viêm mạch đe dọa tính mạng thường kết hợp glucocorticoid liều cao (methylprednisolone liều xung 250-500 mg/ngày, sau đó giảm liều dần theo thời gian) với các thuốc có cơ chế gây độc tế bào. Khởi trị sớm là chìa khóa quan trọng để cải thiện tình trạng chức năng và giảm tỷ lệ tử vong [30, 38]. Chẩn đoán sai lầm và không thể phân biệt giữa nhiễm trùng và đợt cấp bệnh tự miễn là nguyên nhân chính dẫn đến việc trì hoãn điều trị [48]. Bởi vì không có chỉ dấu đáng tin cậy nào sẵn có để phân biệt 2 tình trạng này, hầu hết các bệnh nhân sẽ được điều trị cả 2 trong khi chờ đợi thêm các kết quả thăm dò [49].
Trong viêm mạch liên quan ANCA (AAV), thang điểm 5 yếu tố (Bảng 4) là công cụ dễ sử dụng giúp hướng dẫn đưa ra quyết định điều trị kịp thời [50]. Trong bối cảnh này, cyclophosphamide là thuốc gây độc tế bào thường được sử dụng nhất. Có thể cân nhắc Globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG) ở những bệnh nhân ICU bị nhiễm trùng nặng đi kèm, và sử dụng TPE (thay huyết tương) như một liệu pháp bổ trợ cho liệu pháp ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân bị viêm cầu thận tiến triển nhanh hoặc xuất huyết phổi tối cấp, mặc dù lợi ích của nó về mặt tử vong là không chắc chắn [51]. Trong viêm động mạch tế bào khổng lồ, nên khởi trị glucocorticoid ngay khi nghi ngờ chẩn đoán, đặc biệt nếu đã có triệu chứng mắt hoặc thần kinh [52].
Đối với SLE có tổn thương cơ quan đe dọa tính mạng, nên xem xét sử dụng corticosteroid kết hợp với các thuốc khác như cyclophosphamide hoặc mycophenolate mofetil. Mặc dù hydroxychloroquine là phương pháp điều trị chính cho lupus, nhưng tính hữu ích của nó trong bối cảnh cấp tính vẫn chưa rõ ràng [53]. Trong trường hợp viêm cơ nặng, nên khởi trị globulin miễn dịch tĩnh mạch cùng với steroid. Điều trị giảm tế bào máu tự miễn thường cần globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG) trong 2-5 ngày và/hoặc kháng thể kháng CD20 (một kháng nguyên bề mặt tế bào B) như rituximab, bên cạnh corticosteroid. Trong những trường hợp kháng trị, có thể cân nhắc cắt lách khẩn cấp [53]. Đối với CAPS, điều trị bằng thuốc chống đông để giảm bệnh suất và tử suất liên quan, bất kể số lượng tiểu cầu [54]. Ngoài ra, methylprednisolone liều cao kết hợp với thay huyết tương cũng nên được bắt đầu +/- IVIG. Có thể xem xét thêm rituximab hoặc eculizumab [55].
Thường cần liệu pháp duy trì để tránh tái phát và bảo tồn steroid, chủ yếu là methotrexate, azathioprine, và mycophenolate [57]. Tuy nhiên, các thuốc này cũng là nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật và tử vong. Ngoài ra, các liệu pháp trúng đích nhắm vào các cơ chế gây bệnh của bệnh lý mô liên kết hoặc viêm mạch hiện là lĩnh vực được nghiên cứu chính với những tiến bộ quan trọng (Bảng 2), nhưng vai trò của các liệu pháp mới này ở bệnh nhân ICU vẫn chưa được xác định.
Các biến chứng liên quan đến điều trị
Các bác sĩ hồi sức nên biết về các biến chứng liên quan đến điều trị, từ các biến chứng do các thuốc cũ, chẳng hạn như độc tính trên phổi của methotrexate và cơn suy thượng thận cấp sau khi ngưng steroid đột ngột, đến các biến chứng của thuốc mới (Bảng 2) [56].
Bệnh nhân sẽ có nguy cơ bị nhiễm trùng (Bảng 2). Nhiễm trùng do vi khuẩn (đặc biệt là viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết, bao gồm Listeria) là biến chứng thường gặp nhất, chủ yếu là trong năm đầu tiên sau khi chẩn đoán hoặc tái phát [65, 66]. Lao tái hoạt và nhiễm trùng mycobacteria không phải lao cũng thường gặp, đặc biệt ở những bệnh nhân được sử dụng thuốc anti-TNF [58]. Steroid (>15 mg/ngày), cyclophosphamide, hoặc rituximab làm tăng nguy cơ viêm phổi do Pneumocystis (đặc biệt trong viêm mạch ANCA và viêm cơ) [59], trong khi eculizumab liên quan đến nhiễm não mô cầu xâm lấn [60, 61]. Những bệnh nhân được điều trị bằng steroid, thuốc điều hòa miễn dịch hoặc thuốc gây độc tế bào cũng làm tăng nguy cơ tái hoạt VZV, bao gồm Zona (cao gấp ∼1.5 lần so với người bình thường) hoặc nhiễm trùng rải rác (viêm phổi, viêm não, viêm gan, và viêm giác mạc), với tử suất cao (>10%) [62]. Viêm gan B tái hoạt có thể xảy ra sớm nhất là 2 tuần kể từ khi khởi trị thuốc ức chế miễn dịch, gây viêm gan tối cấp và cần được sàng lọc một cách có hệ thống trước khi bắt đầu điều trị. Khuyến cáo điều trị dự phòng ở những bệnh nhân nguy cơ cao [63].
Bệnh giun lươn là một tình trạng nhiễm kí sinh trùng đường ruột hiếm gặp, ngày càng nghiêm trọng ngay cả ở những bệnh nhân đến từ các vùng không lưu hành bệnh (vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới) [64]. Hai biểu hiện nghiêm trọng có thể xảy ra: hội chứng tăng nhiễm (quá trình tự nhiễm tăng nhanh ảnh hưởng đến đường tiêu hóa, phổi và da) và bệnh giun lươn lan tỏa (sự lây lan của ấu trùng đến các cơ quan và mô ngoài chu kỳ tự nhiễm) [65]. Do tỷ lệ tử vong trong các trường hợp này cao, nên điều trị dự phòng theo kinh nghiệm, ngay cả khi không có tiếp xúc trước đó được xác nhận qua xét nghiệm [66, 67]. Ivermectin là thuốc được lựa chọn để dự phòng và điều trị các thể nặng. Các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác (tái hoạt Nocardia sp., Histoplasmosis, Aspergillosis, CMV) ít phổ biến hơn ở người nhận tạng đặc hoặc người ghép tủy nhưng có thể xảy ra, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng steroid lâu dài hoặc nhiều phác đồ ức chế miễn dịch [68, 69].
Các tình trạng đặc biệt
Cấp cứu rối loạn thần kinh ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn
Các rối loạn thần kinh tự miễn trong môi trường ICU cần các chuyên gia thần kinh cấp cao liên quan đến chiến lược chẩn đoán và điều trị phức tạp tiêu tốn thời gian. Biểu hiện lâm sàng thay đổi, phụ thuộc vào vị trí và mức độ tổn thương. Các khiếm khuyết thần kinh có thể tiến triển rất nhanh, gây ra các tình trạng cấp cứu đe dọa tính mạng. Các triệu chứng phổ biến nhất là rối loạn tri giác (vd: sảng, hôn mê), co giật/trạng thái động kinh, liệt tứ chi kể cả cơ hô hấp gây suy hô hấp, nuốt khó và hiếm hơn là rối loạn thần kinh tự động hoặc tăng áp lực nội sọ [70].
Quan trọng là, chúng ta cần phân biệt giữa bệnh lý thần kinh tự miễn nguyên phát (chủ yếu là nhược cơ, viêm dây thần kinh tự miễn hoặc viêm não tự miễn) và bệnh lý tự miễn hệ thống gây thương tổn hệ thần kinh (Hình 7) [71]. Có 3 bệnh lý thường ảnh hưởng hệ thần kinh ngoại vi: Hội chứng Sjogren (∼2–60%, bệnh viêm đa dây thần kinh hủy myelin mạn tính hoặc viêm đa dây thần kinh cảm giác xa gốc, bệnh sợi trục thần kinh cảm giác - vận động), viêm mạch hệ thống (bệnh đơn dây thần kinh đa ổ, ∼20–70% trong viêm mạch ANCA và ∼70% trong viêm nút quanh động mạch), và sarcoidosis (∼2–6%, bao gồm các bệnh đơn dây thần kinh đa ổ, các bệnh lý thần kinh sọ, bệnh lý đa dây thần kinh rễ tủy) [72].
Tất cả các cấu trúc trong hệ thần kinh trung ương đều có thể bị ảnh hưởng trong SLE (∼40% số bệnh nhân), biểu hiện dưới dạng bệnh lý hủy myelin (’bắt chước’ đa xơ cứng hoặc viêm tủy thị thần kinh), viêm màng não - nhu mô não, co giật, cũng có thể loạn thần hoặc bệnh não. Hội chứng Sjögren cũng có thể biểu hiện ở ∼6% bệnh nhân có tổn thương giống đa xơ cứng ở não, viêm tủy cắt ngang hoặc viêm màng não, đôi khi liên quan đến viêm tủy thị thần kinh [73, 74].
Trong viêm mạch ANCA, viêm mạch máu não kích thước nhỏ - trung bình và hình thành u hạt có thể gây tổn thương não, gây ra viêm màng não, tổn thương nhu mô dạng khối, đột quỵ thiếu máu não hoặc xuất huyết não. Bệnh Behcet não xảy ra ở 5-10% trường hợp có tổn thương nhu mô não (viêm não màng não) và ngoài nhu mô (mạch máu, chủ yếu là huyết khối xoang tĩnh mạch trung tâm). Mặc dù ít gặp hơn bệnh lý thần kinh ngoại biên, bệnh Sarcoid có thể biểu hiện viêm màng não, co giật hoặc viêm tủy cắt ngang, cũng như bệnh lý liên quan IgG4.
Hầu hết các bệnh nhân đáp ứng với corticosteroid, thường liên quan đến các thuốc ức chế miễn dịch trong các bệnh nặng như cyclophosphamide (viêm mạch ANCA, SLE, bệnh Sarcoid), rituximab (viêm mạch ANCA) hoặc methotrexate (sarcoidosis). Thuốc đối kháng TNFalpha có thể hữu ích trong bệnh Behcet thần kinh và bệnh Sarcoid. Cuối cùng, nên xem xét thực hiện liệu pháp thay huyết tương hoặc globulin miễn dịch tĩnh mạch trong trường hợp nặng [75].
Loại trừ cẩn thận các chẩn đoán phân biệt khác là việc làm bắt buộc (ví dụ: bệnh mạch máu hoặc bệnh lý nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa/di truyền hoặc thoái hóa thần kinh, khối u). Công việc chẩn đoán tiếp theo phụ thuộc vào cấu trúc giải phẫu bị ảnh hưởng: tổn thương thần kinh trung ương đòi hỏi phải chụp cộng hưởng từ não và/hoặc cột sống, nghi ngờ viêm mạch cần chụp mạch số hóa xóa nền [76]. Đối với các rối loạn thần kinh ngoại biên, điện cơ đồ giúp phát hiện các bệnh lý viêm thần kinh, rối loạn chức năng điểm tiếp nối thần kinh cơ, hoặc các bệnh lý cơ. Chụp MRI đám rối bổ sung có thể hữu ích đối với một số loại viêm dây thần kinh tự miễn [71]. Các thăm dò thêm bao gồm chọc dò tủy sống với phân tích dịch não tủy và xét nghiệm các kháng thể khác nhau, hiếm khi cần sinh thiết cơ quan liên quan (Bảng 2) [76].
Cấp cứu tim mạch ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn hệ thống
Các biểu hiện tim mạch là dấu hiệu đặc trưng của một số bệnh lý tự miễn (Hình 1). Thông thường, cần nhận biết hai hình thái: tắc mạch dẫn đến nhồi máu và thiếu máu cục bộ, hoặc suy tim biểu hiện như viêm cơ tim, phình động mạch vành, viêm van tim, rối loạn dẫn truyền, viêm màng ngoài tim và chèn ép tim.
Ở các bệnh lý mô liên kết, tổn thương cơ tim và màng ngoài tim tương đối phổ biến (∼50%). Viêm màng ngoài tim là biểu hiện tim mạch phổ biến nhất trong SLE (∼25%) [77]. Tỷ lệ viêm cơ tim (∼9%) khác nhau giữa các bệnh, chủ yếu gặp ở SLE và viêm cơ (6-75%), đôi khi dẫn đến sốc tim [78]. Trong bệnh xơ cứng bì, xơ hóa cơ tim có thể xảy ra, dẫn đến suy tim (+/- có phân suất tống máu bảo tồn), khiếm khuyết dẫn truyền hoặc rối loạn nhịp. Bệnh van tim nặng hiếm gặp. Viêm nội tâm mạc Libman-Sacks (sự phát triển tổn thương sùi xuất hiện trên các lá van, cơ nhú và nội tâm mạc) đã được báo cáo ở 10% bệnh nhân mắc SLE, thường gặp ở van hai lá [77]. Hội chứng kháng phospholipid có thể ảnh hưởng đến bất kỳ phần nào của hệ thống mạch máu do huyết khối và tổn thương qua trung gian miễn dịch. Đặc biệt, huyết khối ở những vị trí bất thường (tĩnh mạch thận, hội chứng Budd-Chiari) và huyết khối không do xơ vữa động mạch (hội chứng vành cấp hoặc đột quỵ) có tính gợi ý cao cho chẩn đoán. Tăng áp phổi thường thấy ở bệnh xơ cứng bì và hội chứng kháng phospholipid [3] với tiên lượng xấu [79].
Ở những bệnh nhân bị bệnh lý viêm mạch, suy tim là nguyên nhân chính gây tử vong, liên quan đến viêm cơ tim (∼2%, u hạt bạch cầu ái toan với viêm đa mạch, u hạt với viêm đa mạch) hoặc các bệnh ảnh hưởng mạch vành (viêm động mạch tế bào khổng lồ, bệnh Kawasaki, viêm nút quanh động mạch). Viêm động mạch chủ nặng có thể gặp trong bệnh Takayasu và viêm động mạch tế bào khổng lồ, gây bóc tách động mạch chủ, hở van động mạch chủ nặng và thiếu máu cục bộ cơ quan đích bao gồm cả đột quỵ. Giống như hội chứng kháng phospholipid, bệnh lý tĩnh mạch và các biến chứng huyết khối là dấu hiệu đặc trưng của bệnh Behçet. Tổn thương tim (bao gồm viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc có liên quan đến van động mạch chủ, huyết khối trong tim, xơ hóa nội tâm mạc và phình tâm thất) đã được báo cáo ở 6% số bệnh nhân Behçet, với 1/3 số bệnh nhân mắc bệnh này ở thời điểm ban đầu [80].
Điều quan trọng là, các bệnh lý tim mạch là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn. Trong một đoàn hệ gồm 446,449 bệnh nhân mắc bệnh tự miễn và 2,102,830 nhóm chứng được ghép cặp, tỷ lệ gặp biến chứng tim mạch là 23.3 trên 1000 bệnh nhân-năm, cao hơn đáng kể so với nhóm chứng (HR: 1,56 [CI 95% 1,52 – 1,59]) [81]. Bệnh nhân xơ cứng bì và SLE có nguy cơ tim mạch cao nhất. Các bất thường về mạch máu với rối loạn chức năng nội mô, viêm mạn tính cũng như việc sử dụng thuốc (glucocorticoid) có thể giải thích cho tình trạng xơ vữa động mạch tăng tốc và nguy cơ tim mạch tăng cao như vậy. Ngoài ra, các bác sĩ lâm sàng nên có mức độ nghi ngờ cao khi gặp một bệnh nhân mắc bệnh tự miễn và có biểu hiện tim mạch.
Tiên lượng ở những bệnh nhân ICU mắc bệnh tự miễn
Dữ liệu liên quan đến các yếu tố tiên lượng của bệnh nhân ICU mắc bệnh tự miễn là rất khan hiếm và chủ yếu dựa trên các nghiên cứu hồi cứu. Bệnh nhân thường bị rối loạn chức năng đa cơ quan và cần thở máy xâm lấn ở ∼60% trường hợp, điều trị thay thế thận ở ∼30% trường hợp và dùng thuốc vận mạch ở ∼50% trường hợp, với sự dao động tùy theo lý do nhập viện và bệnh lý có từ trước đó. Kết cục vẫn chưa rõ ràng, với tỷ lệ tử vong ở ICU dao động từ 5% đến 60%. Các yếu tố tiên lượng được báo cáo chủ yếu là các thang điểm mức độ nặng, số lượng cơ quan bị suy và tình trạng suy nhược của bệnh nhân. Nhiễm trùng thường liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn cũng như việc bị trì hoãn điều trị bối cảnh đợt cấp [6, 14, 31, 32]. Viêm cơ và xơ cứng bì thường có kết cục xấu, đặc biệt trong trường hợp mắc bệnh phổi tiến triển và tăng áp động mạch phổi [18, 20, 82].
Những câu hỏi chưa có lời giải và các chương trình nghiên cứu
Chỉ có một số nghiên cứu, chủ yếu là hồi cứu, nhằm đánh giá tỷ lệ hiện mắc của các rối loạn tự miễn và các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân ICU. Do đó, để phát hiện những bệnh lý tương đối hiếm gặp này, cần phải mô tả hình ảnh lâm sàng thực sự ở những bệnh nhân ICU để giúp hướng dẫn đưa ra các quyết định trong quá trình chẩn đoán. Ví dụ, có đến 10% ARDS không có các yếu tố nguy cơ phổ biến theo Đồng thuận Berlin (còn được gọi là ARDS-Mimickers), trong đó có tới 1/3 trường hợp có liên quan đến bệnh lý mô liên kết hoặc viêm mạch [83, 84]. Nghiên cứu đa trung tâm duy nhất trong lĩnh vực này là một nghiên cứu phụ trợ, thiếu đi một công cụ chẩn đoán tiêu chuẩn có thể gây ra việc ước tính thấp tỷ lệ lưu hành của các bệnh tự miễn [83]. Tương tự, các dữ liệu liên quan đến tỷ lệ tổn thương thận do các bệnh lý tự miễn và viêm mạch trong nhóm bệnh nhân ICU không chọn lọc là rất khan hiếm [85, 86], điều này có thể phản ánh sự hiếm gặp của các hội chứng này [87]. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu lớn, tiến cứu, đa trung tâm, nhằm xác định những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tự miễn cao để đánh giá chính xác hơn tỷ lệ mắc các rối loạn này, đồng thời cho phép xác định các triệu chứng cảnh báo và giảm thiểu sự không đồng nhất giữa các trung tâm ở cả vấn đề chẩn đoán và điều trị.
Bất chấp những tiến bộ lớn trong việc điều trị bệnh lý tự miễn, dữ liệu dành riêng cho bệnh nhân ICU vẫn còn hạn chế. Những thay đổi gần đây trong quản lý bệnh viêm mạch ANCA có thể minh họa cho vấn đề này. Thử nghiệm PEXIVAS gần đây đã thu hút nhiều sự chú ý cho thấy rằng liệu pháp thay huyết tương không có nhiều lợi ích đối với cả tỷ lệ sống sót chung và kết cục thận, chế độ giảm liều glucocorticoid có hiệu quả tương tự với ít tác dụng phụ hơn so với chế độ liều tiêu chuẩn [51]. Mặc dù có nhiều hứa hẹn nhưng các kết luận được rút ra bị hạn chế do mức độ nghiêm trọng tương đối của các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu có thể không phù hợp với nhóm bệnh nhân bị viêm mạch thường nhập ICU [51]. Điều này đã dẫn đến các tranh cãi đang diễn ra về tính xác thực của những kết quả này ở phân nhóm bệnh nhân nặng hơn [88, 89]. Tương tự, phương pháp điều trị tối ưu cho CTD-ILD (bệnh phổi kẽ liên quan bệnh lý mô liên kết) vẫn chưa chắc chắn [90-92]. Việc giải quyết những vấn đề như vậy đặt ra một số thách thức. Đầu tiên, sự hiếm gặp của những bệnh lý này cùng với nhu cầu đánh giá từng bệnh sẽ cản trở bất kỳ tính chất ngẫu nhiên nào khi nghiên cứu. Tuy nhiên, có thể tiếp cận quản lí tối ưu bằng các cơ quan đăng ký đa trung tâm và đa quốc gia, để đánh giá sự thay đổi tạm thời về kết cục với các lựa chọn điều trị đang phát triển [93]. Trong các bệnh lý được chọn, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn II nhiều nhánh có thể khả thi và cần thiết.
Hiểu được tác dụng phụ của các phương pháp điều trị, đặc biệt là trong thời đại của các liệu pháp nhắm trúng đích, là một lĩnh vực khác đang được nghiên cứu và quan tâm. Phải mất gần mười năm kể từ khi FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm) phê duyệt rituximab (1997) cho đến khi các trường hợp nhiễm Pneumocystis [94] và virus John Cunningham (vi rút JC) được báo cáo lần đầu [95]. Việc nhân rộng các lựa chọn điều trị mới trong các bệnh lý cụ thể làm dấy lên nhiều mối lo ngại về sự thay đổi nhanh chóng trong việc tiếp xúc với các nguy cơ mới và là một hậu quả có khả năng mà các bác sĩ hồi sức cần nhận diện sau này. Cần có một cơ quan đăng ký chuyên dụng để cho phép xác định và ghi lại những hậu quả này [96].
Tóm lại, mặc dù các bệnh tự miễn rất hiếm, nhưng nhiều rối loạn có thể khiến bệnh nhân phải nhập ICU, với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, đặc biệt là đợt cấp của bệnh và biến chứng nhiễm trùng do liệu pháp ức chế miễn dịch. Các bác sĩ hồi sức nên đặt mức độ nghi ngờ cao ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng cơ quan không giải thích được. Việc điều trị rất phức tạp, đòi hỏi sự hợp tác đa ngành, bao gồm cả điều trị ức chế miễn dịch và các liệu pháp duy trì sự sống.