Giới thiệu
Xuất huyết là một nguyên nhân phổ biến gây tử vong trong xơ gan, đặc biệt là xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Những bệnh nhân này thường có nhiều rối loạn đông máu phức tạp. Hơn nữa, một số bất thường đông máu có thể xuất hiện trước dẫn tới tái xuất huyết tĩnh mạch trướng (Chau 1998). Do đó, kiểm soát đông máu tức thì và chính xác đóng vai trò quan trọng. Thật không may, cách tiếp cận truyền thống đang định hướng sai và tiềm tàng nguy cơ gây hại.
#1: INR tăng không nói lên bất cứ điều gì về đông máu
Gan tổng hợp cả yếu tố đông máu và các chất chống đông nội sinh (vd: antithrombin và protein C). Trong xơ gan, nồng độ của tất cả các protein nói trên đều giảm. Điều này tạo nên một cân bằng mới gọi là “tái cân bằng cầm máu” (rebalanced hemostasis), trong đó nồng độ của các protein tiền đông và chống đông đều giảm theo cùng mức độ. Cơ chế này giải thích cho việc xu hướng đông máu nói chung trong xơ gan là tiệm cận với ngưỡng bình thường.
INR giúp đánh giá nồng độ của một vài yếu tố đông máu. Vì vậy, trong tình huống này (xơ gan) INR sẽ tăng. Tuy nhiên, INR chỉ là một nửa của một bức tranh toàn cảnh.
Khái niệm “tái cân bằng cầm máu” giúp giải thích một số dấu hiệu hóc búa khác. Nó giải thích tại sao INR lại thất bại trong việc dự đoán chảy máu sau thủ thuật (Northup 2013). “Rebalanced hemostasis” cũng giải thích cách mà những bệnh nhân có thể bị huyết khối tĩnh mạch cửa hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới mặc dù có INR tăng.
“Có rất nhiều vấn đề khi sử dụng INR để đánh giá đông cầm máu trong xơ gan, vai trò của INR trong chỉ định truyền plasma là không thể giải thích, và việc sử dụng INR trong các Guideline với các điểm cắt cụ thể giống như một niềm tin tôn giáo” — Northup 2013
Tuy vậy, INR không hoàn toàn vô nghĩa trong xơ gan, mà nó có vai trò hơi giống D-dimer một chút. Nếu INR bình thường thì quá trình đông máu bằng enzym được bảo tồn. Tuy nhiên, nếu INR tăng, nó không nói lên bất cứ điều gì về đông máu. Hầu hết những bệnh nhân xơ gan có INR tăng đều có đông máu enzym tương đối bình thường, nhưng nhiều người khác lại bị tăng đông, và một số ít khác lại giảm đông.
#2: Cân nhắc sử dụng TEG để đánh giá đông máu enzym
Gần đây, TEG (đo độ đàn hồi cục máu) nổi lên như một cách tiếp cận có tính tích hợp hơn, giúp đánh giá cả các yếu tố đông máu và sự tương tác tế bào. Bao gồm theo dõi quá trình đông máu và tiêu sợi huyết trong một mẫu máu toàn phần.
R-time tương đối hữu ích trong xơ gan vì nó phản ánh cả tiền đông và chống đông, cho phép đánh giá sự cân bằng của đông máu enzym. Do đó, R-time có thể thay thế cho INR trong xơ gan. Khác với INR, TEG có tương quan với xuất huyết. Chiến lược truyền máu dựa vào TEG trong phẫu thuật ghép gan đã làm giảm nhu cầu truyền máu, tương tự như trong chấn thương (Clevenger 2014).
Nhiễm trùng có thể làm phóng thích heparinoids nội sinh với tác dụng chống đông. Vấn đề này có thể phân biệt với giảm đông máu enzym thực thụ bằng cách chỉ định xét nghiệm TEG có heparinase. Việc phân biệt này rất có ý nghĩa lâm sàng vì chỉ có tình trạng giảm đông enzym thực thụ mới cần truyền plasma tươi đông lạnh. Nhiều phòng labo có một quy trình để kiểm tra điều này một cách tự động (vd: một kết quả R-time kéo dài trên TEG sẽ được tự động lặp lại TEG với heparinase).
TEG không hoàn hảo, ví dụ như kết quả có thể thay đổi đôi chút với các thuốc thử khác nhau (Coakley 2006). Điểm yếu lớn nhất của TEG là nó bỏ qua các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu trừ khi chúng được thử nghiệm bằng xét nghiệm TEG sửa đổi đặc hiệu. Tuy vậy, TEG hiện nay là test đánh giá đông máu enzym tốt nhất trên lâm sàng trong xơ gan. Trong khi chờ thêm các bằng chứng mới, cách tiếp cận hợp lý là hãy xem xét dữ liệu từ cả TEG và các xét nghiệm đông máu cổ điển (vd: fibrinogen).
#3: Sử dụng Plasma tươi đông lạnh (FFP) thường không có ích
FFP không tạo ra sự cải thiện về đông máu khi được đánh giá bởi các xét nghiệm có khả năng xác định sự tái cân bằng cầm máu (TEG hoặc xét nghiệm tổng hợp thrombin) (Tripodi 2012, Clayton 1995). Tại sao?
FFP làm tăng nồng độ của cả protein tiền đông và chống đông. Trên một bệnh nhân đang sử dụng warfarin với sự thiếu hụt yếu tố đông máu nặng, việc bổ sung thêm các yếu tố đông máu có hiệu ứng vượt trội, vì vậy FFP mang lại hiệu quả. Tuy nhiên, ở một bệnh nhân xơ gan đang ở trạng thái tái cân bằng mới, việc bổ sung thêm các protein tiền đông và chống đông có thể không làm ảnh hưởng đến cân bằng cầm máu quá nhiều.
FFP sẽ làm giảm INR, vì nó làm tăng nồng độ tuyệt đối của các yếu tố đông máu. Điều này đã dẫn đến sai lầm trong cách thực hành sử dụng FFP trong nhiều thập kỷ. Thật không may, làm giảm INR sẽ không giúp ích gì cho cục máu đông: nó chỉ “sửa chữa” con số, chứ không “sửa chữa” người bệnh.
Có thể hình dung rằng FFP thậm chí còn làm chảy máu trầm trọng hơn do hòa loãng các yếu tố đông máu khác (vd: tiểu cầu) và làm tăng áp lực tĩnh mạch cửa dẫn đến xuất huyết. Ngoài ra, thời gian bán hủy ngắn của các yếu tố đông máu trong FFP khiến bất kỳ lợi ích nào cũng chỉ có tính tạm thời, trong khi tác hại từ việc quá tải dịch vẫn luôn hiện hữu.
“Các chế phẩm máu, thay vì là dự phòng chảy máu, có thể góp phần gây xuất huyết một cách nghịch lý” — Weeder 2014
Từ lâu, các bác sĩ phẫu thuật ghép gan đã nhận ra rằng họ có thể bỏ qua việc truyền FFP trước phẫu thuật một cách an toàn (Dupont 1996). Trớ trêu thay, tuy các phẫu thuật viên đã thoải mái thực hiện ghép gan ở những bệnh nhân có INR tăng, các chuyên khoa khác lại chùn bước trong việc thực hiện các thủ thuật nhỏ khi không có FFP.
#4: Truyền tiểu cầu có thể mang lại lợi ích
Các bằng chứng hiện có cho thấy việc bổ sung tiểu cầu có thể có lợi. Khác với INR, số lượng tiểu cầu tương quan với chảy máu sau thủ thuật (Giannini 2010). So với các chế phẩm máu khác, tiểu cầu dường như đặc biệt hữu ích trong việc cải thiện các thông số TEG (Clayton 1995). Các xét nghiệm in vitro khác nhau cho thấy mục tiêu tiểu cầu khoảng 50.000-60.000, tương tự như mục tiêu tiểu cầu truyền thống là >50.000 (Solomon 2015, Tripodi 2015).
Đây không phải là một khởi đầu mới, mà có lẽ là sự tái ưu tiên từ các liệu pháp truyền thống. Ví dụ, một bệnh nhân xuất huyết có INR 3.5 và số lượng tiểu cầu là 45.000, ưu tiên hàng đầu có lẽ là truyền tiểu cầu thay vì “điều chỉnh” INR.
#5: Đừng quên fibrinogen
Fibrinogen thường bị bỏ qua, nhưng đừng nên như vậy. Toàn độ mục đích của dòng thác đông máu là hoạt hóa fibrinogen để nó có thể tạo thành cục máu đông. Các dải màu vàng giữ lấy cục máu đông trong hình dưới được tạo ra từ fibrinogen:
Trong xơ gan tiến triển, nồng độ fibrinogen thường giảm (Stravitz 2012). Ở những bệnh nhân được ghép gan, bổ sung fibrinogen làm giảm nhu cầu truyền tiểu cầu, hồng cầu, và FFP (Noval-Padillo 2010). Các hướng dẫn gần đây cho thấy nên nhắm mục tiêu nồng độ fibrinogen >150-200 mg/dL, cao hơn so với các khuyến cáo trước đây về mục tiêu fibrinogen là >100 mg/dL (Levy 2015).
#6: Xem xét sử dụng Tranexamic acid (TXA)
Một chức năng của gan là ly giải các protein liên quan đến tiêu sợi huyết (vd: chất hoạt hóa plasminogen tổ chức nội sinh - đúng vậy, là tPA). Trong xơ gan tiến triển, các protein này tích lũy trong máu dẫn đến tình trạng tăng tiêu sợi huyết trong khoảng 30-50% số bệnh nhân (Leebeek 2015). Thật không may, TEG không nhạy trong việc phát hiện tình trạng này (vd: tPA nội sinh mất khả năng hoạt động trong vài phút sau lấy máu).
Tranexamic acid (TXA), một thuốc ức chế tiêu sợi huyết, là một lựa chọn rất phù hợp trong tình huống này. TXA cho thấy những dấu hiệu đáng hứa hẹn trong xuất huyết tiêu hóa trên, với bài tổng quan hệ thống gần nhất cho thấy lợi ích về tử vong (RR 0.6, 95% CI 0.42-0.87; Bennett 2014). Trong phẫu thuật ghép gan, phân tích hệ thống các RCT cho thấy TXA an toàn và hiệu quả trong việc giảm mất máu (Molenaar 2007).
Độ an toàn của TXA được củng cố bởi các RCT trong nhiều tình huống đa dạng (Ng 2015). Tuy nhiên, hiệu quả của TXA trong xuất huyết tiêu hóa vẫn còn gây tranh cãi. Hiện tại, có thể xem xét sử dụng TXA trong từng trường hợp cụ thể, đặc biệt nếu có bằng chứng tăng tiêu sợi huyết (vd: tăng tiêu sợi huyết trên TEG hoặc nồng độ fibrinogen thấp một cách bất thường; Laskiewicz 2014). Hi vọng rằng cái nhìn sâu sắc hơn sẽ đến từ thử nghiệm HALT-IT, một RCT lớn đa quốc gia về TXA trong xuất huyết tiêu hóa.
#7: Tránh hồi sức quá mức
Có hai lý do khiến nhóm bệnh nhân này dễ bị tổn hại do hồi sức quá mức. Khác với hầu hết các dạng chảy máu khác, xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch trướng bắt nguồn từ tĩnh mạch. Vì vậy, hồi sức quá mức sẽ làm tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm, trực tiếp làm tăng áp lực đẩy máu ra ngoài. Thứ hai, những bệnh nhân xơ gan mới đầu có nồng độ tiểu cầu và fibrinogen thấp, hồi sức quá mức làm tăng nguy cơ tiến triển bệnh lý đông máu do hòa loãng.
Khi còn lưỡng lự, tốt hơn là nên tránh hồi sức dịch lượng lớn. Để đảm bảo an toàn, hãy thiết lập các đường truyền tĩnh mạch chắc chắn và đảm bảo ngân hàng máu có sẵn nhiều chế phẩm.
Ý tưởng điên rồ: Suy nghĩ lại về mục tiêu của bồi phụ chế phẩm máu?
Các mô hình đông máu cổ điển nhấn mạnh các con đường đông máu tuyến tính, hàm ý rằng sự thiếu hụt bất kỳ yếu tố nào sẽ bắt buộc phải thay thế chính yếu tố đó. Mô hình này được phát triển để hiểu được những bệnh nhân bị thiếu hụt nghiêm trọng một yếu tố đông máu, chẳng hạn như Hemophilia. Nó có thể không hiệu quả đối với những bệnh nhân ICU, những người thường bị thiếu hụt nhiều yếu tố ở mức độ vừa phải.
TEG đề xuất một quan điểm thay thế, đó là có sự linh hoạt, rườm rà, và hiệp đồng giữa các thành phần đông máu khác nhau (hình dưới). Ví dụ, độ bền của cục máu đông dường như phụ thuộc vào cả số lượng tiểu cầu và nồng độ fibrinogen. Do đó, ở một mức độ nhất độ, nồng độ fibrinogen cao có thể bù trừ cho số lượng tiểu cầu thấp hoặc ngược lại (Mallett 2015).
Điều này ngụ ý rằng việc lựa chọn chính xác các chế phẩm máu không quá quan trọng như chúng ta nghĩ. Thay vì nhắm vào các mục tiêu đông máu riêng lẽ, chúng ta có thể chỉ cần nhắm vào một mục tiêu đông máu tổng thể duy nhất.
Khái niệm truyền thống về các mục tiêu truyền máu:
- Tiểu cầu → Nhắm mục tiêu tiểu cầu.
- Fibrinogen → Nhắm mục tiêu fibrinogen.
- Đông máu enzym → Nhắm mục tiêu đông máu enzym.
Khái niệm toàn diện về mục tiêu truyền máu:
- (Tiểu cầu) x (Fibrinogen) x (Đông máu enzym) → Mục tiêu duy nhất.
Một mục tiêu đông máu toàn diện nói chung sẽ ưu tiên sử dụng tủa lạnh và tiểu cầu hơn là FFP, vì tủa lạnh và tiểu cầu được cung cấp dưới dạng cô đặc. Ngược lại, FFP gây tăng thể tích, có thể hòa loãng tiểu cầu, từ đó làm giảm tính hiệu quả của nó. Theo như mô hình này, FFP sẽ chỉ có lợi nếu có sự thiếu hụt nghiêm trọng trong đông máu enzym.
Mở rộng khái niệm này bao gồm cả quá trình tiêu sợi huyết có thể gợi ý phương trình bên dưới (trong đó “c” là hằng số tỷ lệ). Điều này có thể giải thích cách một chất ức chế tiêu sợi huyết có thể có lợi trong xuất huyết bất kể tốc độ tiêu sợi huyết là bao nhiêu, ngay cả khi nó nằm trong giới hạn “bình thường”.
Mục tiêu truyền máu toàn diện có tích hợp tiêu sợi huyết:
- [(Tốc độ hình thành fibrin) - (Tốc độ phân hủy fibrin)] → Mục tiêu duy nhất.
- [c(Tiểu cầu)(Fibrinogen)(Đông máu enzym) - (Tiêu sợi huyết)] → Mục tiêu duy nhất.
Trong tương lai, có thể đáng để xem xét lại chiến lược bồi phụ chế phẩm máu của chúng ta. Chiến lược hiệu quả hiện nay là bổ sung mọi thành phần cho một mục tiêu riêng lẻ (để đạt được một bảng số đông máu tương đối bình thường), nhưng có lẽ đây không phải là một chiến lược lý tưởng. Ví dụ, có thể an toàn hơn khi nhắm mục tiêu nồng độ fibrinogen trên mức bình thường, đồng thời chấp nhận giảm tiểu cầu và tập trung vào mục tiêu đông máu dựa vào TEG (vd: độ bền cục máu đầy đủ được đánh bằng bằng MA - Biên độ tối đa).
Tổng kết
- Hầu hết bệnh nhân xơ gan đều có trạng thái “tái cân bằng cầm máu”, do sự giảm đồng thời protein chống đông và tiền đông. Điều này thường tạo ra một xu thống đông cầm máu nhìn chung là bình thường.
- INR chỉ đánh giá nồng độ các yếu tố đông máu, không đánh giá được cân bằng đông máu chung. Để xác định được cân bằng của đông máu enzym, cần sử dụng TEG.
- Phản ứng với INR tăng bằng cách truyền plasma tươi đông lạnh (FFP) là cách thực hành sai lầm nên được bác bỏ. Xơ gan hiếm khi bị giảm đông máu enzym thực thụ, vì vậy họ thường không hưởng lợi từ FFP.
- Đối với những bệnh nhân xơ gan có chảy máu, bồi phụ fibrinogen và tiểu cầu có thể hiệu quả hơn giúp đạt được cầm máu.
- Một phân nhóm những bệnh nhân xơ gan tiến triển có biểu hiện tăng tiêu sợi huyết. Nhóm bệnh nhân này có thể hưởng lợi từ tranexamic acid.
- Trong bối cảnh xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch trường, hồi sức quá mức có thể làm tăng chảy máu do làm tăng áp lực đáng kể bên trong tĩnh mạch trướng.
- Cần đặt ra nghi vấn về chiến lược bồi phụ các yếu tố đơn lẻ để nhắm đến một bảng số đông máu trong giới hạn tương đối bình thường. Có thể tập trung vào cân bằng chung của đông máu và tiêu sợi huyết, thay vì cố gắng bình thường hóa từng thành tố một cách riêng lẻ, điều này cho phép một cách tiếp cận linh hoạt và hiệu quả hơn.
- Cho đến hiện tại, cách tiếp cận sau đây có lẽ là hiệu quả:
