Thực tiễn bệnh ho và hướng kiểm soát để tối ưu tiềm năng bảo vệ tim mạch của ACEi

 Sơ lược

Các chất ức chế chuyển hóa angiotensin (ACEi, Angiotensin-converting enzyme inhibitors) đã liên tục biểu hiện khả năng giúp tăng cơ hội sống sót và giảm nguy cơ các biến cố tim mạch nghiêm trọng, trên toàn phổ bệnh tim mạch, gồm cao huyết áp, bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim và suy tim. Tác dụng bảo vệ tim mạch của ACEi là kết quả của sự ức chế quá trình chuyển hóa angiotensin I thành angiotensin II, và ức chế quá trình phân hủy bradykinin. Chúng thường được dung nạp tốt nhưng có thể gây ho khan ở một số bệnh nhân. Bài viết sau sẽ trình bày những bằng chứng hiện nayvề tương quan tỷ suất mắc và cơ chế xảy ra bệnh ho đối với việc sử dụng ACEi, và đề xuất cách kiểm soát bệnh ho liên quan ACEi trong khám chữa bệnh. Tỷ lệ mới mắc của bệnh ho do ACEi từ các văn bản chính thống có nhiều sai khác so với nhau là do không đồng nhất dữ liệu gốc và thiếu biện pháp kiểm soát nghiên cứu thích hợp. Tỷ lệ mới mắc còn chênh lệch giữa các ACEi bởi sự có mặt của các yếu tố, ví dụ như perindopril có ái lực cao với ACEi, đi kèm với tần suất ho thấp. Các nghiên cứu thực tế chỉ ra rằng tỷ suất mới mắc của bệnh ho do ACEi trên thực tế thấp hơn tỷ suất được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân ho khan vì bất kỳ nguyên nhân nào đều thường được chỉ định chuyển sang dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin hoặc các thuốc hạ huyết áp khác, không cần biết ho nặng mức nào. Để tránh việc ACEi bị cấm sử dụng oan trong điều trị lâm sàng, một phương án tiếp cận mới đối với bệnh nhân ho dai dẳng là thử nghiệm xem khi tái sử dụng ACEi thì có ho trở lại không. “Gây ho” không nên được xem là một tác dụng đặc trưng của nhóm thuốc ACEi, bệnh trạng còn có thể cải thiện nhờ đổi sang một loại ACEi khác. Chúng ta cần nỗ lực hơn nữa để hỗ trợ bệnh nhân tiếp tục trị liệu bằng ACEi, nhẳm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch nghiêm trọng và tăng cơ hội sống sót cho bệnh nhân.

 

GIỚI THIỆU

Các chất ức chế chuyển hóa angiotensin (ACEi) thường được dùng để phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch và bệnh thận [1]. Lý luận ủng hộ việc dùng thuốc ACEi được xây dựng dựa trên hiện tượng hoạt hóa quá mức hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) gặp ở các bệnh này. Cơ chế hoạt động của ACEi (Hình 1) là cản trở enzyme ACE có vai trò chuyển hóa angiotensin-I thành angiotensin-II, và phân rã một số peptide có hoạt tính huyết động bao gồm bradykinin (BK). Chính chức năng thứ hai này đã góp phần làm nên những ưu điểm chung trong điều trị bằng ACEi [1]. Cơ chế hoạt động trên khác với cách mà thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II (ARBs, angiotensin-II receptor antagonists) ức chế trực tiếp thụ thể angiotensin-II loại 1 trong khi sự liên quan về mặt lâm sàng của kích thích loại 2 chưa từng được xác nhận ở người [1,2].

Hiệu quả của ACEi trong giảm nguy cơ bệnh tim mạch (CVD, cardiovascular disease) đã được thể hiện qua nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, với sự tham gia của đa dạng các đối tượng bệnh nhân có hoặc không có CVD [3-10]. ACEi được khuyến khích sử dụng bởi mọi hướng dẫn điều trị CVD và bệnh thận cả với dân số chung [11-13], cả với bệnh nhân đái tháo đường [14,15]. Chúng có thể  phốihợp hiệu quả với hầu hết mọi nhóm thuốc tim mạch khác vàcải thiện đáng kể trong kiểm soát huyết áp, chức năng mạch máu và thận, cũng như tiên lượng dài hạn về tim mạch [16,17]. ACEi được dùng đại trà trong lâm sàng cho bệnh nhân bệnh tim mạch và thận [3-6]. Độ an toàn và mức độ dung nạp của ACEi nằm ở mức cao so với cả nhóm thuốc bệnh tim mạch. Các tác dụng phụ gồm có ho khan, huyết áp thấp, tăng kali máu, đau dầu, chóng mặt, và suy thận, chúng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân có bệnh trạng nặng hoặc đang điều trị bằng nhiều nhóm thuốc [18]. Mục đích của báo cáo này là tóm tắt những thông tin hiện có về thực tiễn bệnh ho ở bệnh nhân điều trị ACEi, với trọng tâm ở sinh lý bệnh và tương tác bệnh với các loại ACEi khác nhau.

1. ACEi VÀ BỆNH HO

Ho khan dai dẳng là tác dụng phụ phổ biến nhất của ACEi và đã được báo cáo là xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân, độ lớn tùy vào dữ liệu gốc (quan sát thực tế, báo cáo tự phát, thử ngiệm lâm sàng có kiểm soát), và độ tuổi, dân tộc và giới tính tổng thể [19]. Bệnh ho do ACEi thường được mô tả là cảm giác rát họng, thường chấm dứt vài ngày sau khi kết thúc trị liệu. Ho khan thường xuất hiện vào tuần hay tháng đầu dùng thuốc, được báo cáo là phổ biến hơn ở người châu Á và phụ nữ, có thể do vài khác biệt trong chuyển hóa bradykinin [20]. Tỷ suất mới mắc của bệnh ho ở bệnh nhân điều trị ACEi được báo cáo là từ 1% cho đến hơn 30% tùy mẫu dữ liệu và tổng thể bệnh nhân. Nó hiếm hơn ở bệnh nhân huyết áp cao, và phổ biến hơn ở bệnh nhân động mạch vành, đặc biệt là người suy tim bị ho do biến chứng, ví dụ như sung huyết phổi và phù tiểu phế quản [21-23]. Thêm nữa, ho khan còn được báo là phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường hơn bệnh nhân không bị đái tháo đường [24]. Sự khác biệt lớn này chủ yếu là do không đồng nhất về nguồn dữ liệu lâm sàng. Chỉ một số ít thực nghiệm ACEi công nhận ho là kết quả chính thức, nhưng những nghiên cứu này bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ và thiếu theo dõi dài hạn với số lượng biến cố nhỏ. Kết quả là gây ra nhiều sai lệch đáng kể giữa các tỷ suất được báo cáo [25-28]. Hơn nữa, tỷ suất ho là khác nhau giữa các ACEi cụ thể, và chỉ một số thuốc thuộc nhóm này có dữ liệu thực tiễn ủng hộ cho các phát hiện trong các cuộc thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Hiện tượng khan hiếm bằng chứng về mối liên hệ giữa các nghiên cứu có kiểm soát và dữ liệu thực tế đã hạn chế nặng phân tích về tỷ suất ho thực tế ở bệnh nhân điều trị ACEi và dẫn đến gia tăng tính “tường thuật” trong phân tích về các triệu chứng ho.

Hậu quả là bệnh nhân bị ho khan như thế nào thường đều được chỉ định là trực tiếp chuyển sang dùng ARB, hay các nhóm thuốc hạ huyết áp khác, đúng theo khuyến khích của hầu hết hướng dẫn [11-13]. Việc này có thể thay đổi rõ rệt tác động của khả năng ngừa bệnh từ ức chế hệ RAAS, đặc biệt là ở tỷ lệ tử vong chung và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch.

2. CƠ CHẾ BỆNH HO DO ACEi

Mặc dù cơ chế chính xác của bệnh ho do ACEi chưa được hiểu rõ, đã có vài cơ chế được đề xuất. Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất cho rằng các chất ACEi có khả năng ngăn quá trình phân giải BK và chất P, dẫn đến tích tụ các chất này ở đoạn đầu và cuối đường hô hấp [18]. BK, qua nhanh chóng kích thích các thụ thể giãn cơ và thụ thể sợi C của các dây thần kinh cảm giác đường thở, thúc đẩy giải phóng neurokinin A và chất P. Điều này làm co thắt cơ trơn đường thở, dẫn đến co thắt phế quản và ho [29].

Tuy nhiên, vấn đề nan giải nhất trong cơ chế ho là: vì sao triệu chứng không xuất hiện ở mọi bệnh nhân dùng ACEi?  Nhiều cơ chế khác nhau được đề xuất có chỉ ra các sai khác trong mỗi độ mẫn cảm phế quản hay tiền sử cận lâm sàng bệnh hen suyễn [30,31], bệnh nền tắc nghẽn phổi (ví dụ như ở bệnh nhân suy tim mãn tính), tăng sự nhạy cảm ở các sợithần kinh phụ thuộc BK trong đường thở, giảm khả năng phân giải BK (thiếu enzyme aminopeptidase P-APP), và đa hình gen quy định thụ thể BK, dẫn đến các sai khác trong mỗi độ nhạy cảm của phản xạ ho. Ngược lại, một số nghiên cứu lại chỉ ra rằng tiền sử bệnh hen suyễn hay mẫn cảm phế quản không tăng nguy cơ mắc bệnh ho ACEi [32,33].

Hình 1. Phản ứng sinh lý giữa ACE, angiotensin-II và bradykinin. Ang = angiotensin, BP = blood pressure (huyết áp), Na+ = natri, SNS = sympathetic nervous system (hệ thần kinh giao cảm), BDK = bradykinin.

Hiện tượng đa hình gen có lẽ ảnh hưởng đến tỷ suất bệnh ho do ACEi. Một phân tích tổng hợp gần đây đã xem xét 26 nghiên cứu chỉ ra mối liên kết đáng chú ý giữa người mang gen ACE I/D I (đột biến thêm gen ACE) và bệnh ho do ACEi, với vài khác biệt do dân tộc (người châu Á) hay tuổi tác (người già) [34]. Một nghiên cứu khác xem xét hiện tượng đa hình gen quy định thụ thể BK dưới vai trò là dấu hiệu dễ mắc bệnh ho do ACEi ở người Nhật cao huyết áp [35]. Kiểu gen TT và alen T quy định thụ thể BK B2 được phát hiện với tần suất cao hơn đáng kể ở bệnh nhân bị ho so với ở bệnh nhân không bị ho, và rõ rệt hơn ở nữ giới. Không có tương quan nào được tìm thấy giữa đa hình gen ACE (I/D) và thụ thể angiotensin II. Những phát hiện về mặt di truyền này có vẻ liên quan đến tần suất bệnh ho và có thể sẽ là công cụ đắc lực trong xác định bệnh nhân có nguy cơ mắc tác dụng phụ này từ ACEi, trước lúc chỉ định thuốc. Nhìn chung, việc tổng hợp tóm tắt các nghiên cứu xem xét các giả thuyết sinh bệnh học chỉ ra sự tham gia của hai hay nhiều hơn những cơ chế di truyền trong hình thành bệnh ho do ACEi [27].

Mặc cho những bằng chứng thuyết phục trên, giả thuyết BK vẫn còn vài hạn chế được chỉ ra bới các nghiên cứu so sánh trực tiếp giữa nhiều thuốc ACEi với những khác biệt đã được ghi nhận trong tương tác với quá trình chuyển hóa Bk. Đầu tiên, trong một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên dùng phương pháp ngưng và tái sử dụng, tỷ suất bệnh ho quan sát được cao gấp đôi ở bệnh nhân điều trị enalapril (22%) so với ở điều trị perindopril (11%) [36]. Xa hơn, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu cũng có những kết luận tương tự với tỷ suất bệnh ho quan sát được cao gấp ba ở bệnh nhân cao huyết áp điểu trị enalapril (7%) so với perondopril (2.2%) [36]. Quan sát này vô cùng giá trị, vì tỷ suất mắc bệnh ho do perindopril là khá thấp dù chất ACEi này biểu hiện tính chọn lọc mạnh nhất trong phản ứng với BK/angiotensin, nhưng cũng tương tác mạnh nhất với RAAS mạch (Hình 2) [38].

Những phát hiện này chứng minh tầm quan trọng của tính gắn kết mô của ACEi trong các tác động có tuần hoàn của chúng, cả khi xét về các tác dụng phụ (Hình 2). Điều trị bằng perindopril gây giảm ANG II và tăng nồng độ BK, đặc biệt là ở mô tim và mạch. Hiện tượng này giúp giữ cân bằng nội môi mạch, với ít tương tác với hệ ngoại mạch (ví dụ như hệ tuần hoàn). Như đã giải thích, trong số các ACEi, sự tích tụ BK trong mô đặc biệt rõ rệt khi dùng perindopril, và đây có thể là nền tảng ủng hộ cho lợi ích về tim mạch của thuốc có tỷ suất tác dụng phụ ngoại mạch thấp. Bằng chứng trên chỉ ra rằng ho không nên được coi là tác dụng đặc trưng của nhóm thuốc ACEi, đồng thời ủng hộ ý tưởng chuyển giữa các ACEi trong trường hợp phải dừng thuốc do ho.

Hình 2. ACEi và ái lực mô ACE (chỉnh sửa từ [37]) và hiệu ứng lưu hành.

3. KIỂM SOÁT HO DO ACEi TRONG LÂM SÀNG

1.3.1. Tiếp cận mặt lâm sàng

Quyết định xem chiến lược trị liệu nào là tốt nhất cho bệnh nhân bị ho do ACEi với khuyến cáo điều trị ACEi cụ thểphải dựa trên độ nghiêm trọng của triệu chứng và sự có hay không có mặt CVD đi kèm. Triệu chứng ho thường ở mức nhẹ cho tới vừa ở đa số bệnh nhân, và đôi khi nặng đến mức phải ngưng thuốc. Trước khi quyết định loại khỏi lộ trìnhđiều trị một loại thuốc hiệu quả và có hiệu quả bảo vệ tim mạch đã được kiểm chứng, bắt buộc phải trao đổi với bệnh nhân về tình hình thực tếmức độ nghiêm trọng của cơn ho, rồi cân nhắc với những  lợi ích t  bảo vệ tim mạch có thể mất đi. Về vấn đề bệnh đi kèm, hiệu quả của ACEi đã được chứng minh ở nhiều bệnh nhân, gây giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong chung. Quyết định nên ngưng ACEi hay không phải được cân nhắc so với lợi ích lâm sàng đã biết, bởi tính ngừa các biến cố tim mạch quan trọng lớn hơn bất kỳ cải thiện nhỏ nào trong chất lượng cuộc sống. Hơn nữa, Reisin và Schneeweiss đã báo cáo trong hai nghiên cứu khác nhau rằng ho đột nhiên biến mất ở 25% đến 50% bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị bằng ACEi (theo dõi 2-8 tháng), mặc dù điều trị liên tục và không thay đổi [39,40]. Gần đây hơn, một nghiên cứu Nhật Bản đã báo cáo rằng tỷ suất ho giảm khi sử dụng liên tục ACEi [41]. Nguy cơ ngưng ACEi không hợp lý có thể được giảm xuống bằng cách thực hiện phép thử và tái sử dụng để kiểm tra xem việc sử dụng lại ACEi có gây ho sau khi các triệu chứng đã thuyên giảm hay không [42]. Thực tế, quy trình hiện tại có 4 tuần tạm ngưng, và nếu cơn ho biến mất thì có thể tái sử dụng thuốc trong điều trị hằng ngày.

Chiến lược này đã được chứng minh là hiệu quả làm giảm tỷ suất ho tích lũy [43], và duy trì hiệu quả phòng bệnh của chất ức chế ACE. Khi có ho, chiến lược hiện tại được hầu hết hướng dẫn đề xuất là chuyển từ ACEi sang ARB. Tuy nhiên, chiến lược này không loại bỏ hoàn toàn nguy cơ ho (khoảng 3% bệnh nhân điều trị bằng ARB phàn nàn về ho) [44], và nó cũng làm giảm mức bảo vệ tim mạch. Cũng có thể giảm tỷ suất ho bằng cách chuyển từ các chất ức chế ACE thông dụng sang các thuốc ít gây ho hơn trong thực hành lâm sàng (perindopril và zofenopril). Các nghiên cứu/khảo sát khác tập trung vào phương án tiếp tục sử dụng ACEi và theo dõi chuyển biến ho ở những bệnh nhân thuộc các nhóm nguy cơ tim mạch khác nhau, bảo đảm giảm tỷ lệ ngưng vô lý việc sử dụng các thuốc điều trị bệnh hiệu quả.

Hình 3. Tỷ suất ho ở bệnh nhân đơn trị và song trị có ACEi (Vẽ lại với sự cho phép của [40])

1.3.2. Vai trò các thuốc dùng chung trong giảm tỷ suất ho

ACEi thường được dùng kết hợp với các thuốc điều trị tim mạch đầu tay khác, đặc biệt là thuốc điều trị tăng huyết áp. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra tỷ suất ho có thể giảm đáng kể bằng điều trị kết hợp, với lợi ích kép là cải thiện kiểm soát huyết áp và tuân thủ điều trị. Cụ thể, một số nghiên cứu chỉ ra rằng dùng thêm thuốc chẹn kênh canxi với ACEi có thể giảm ho qua hai cơ chế khả thi. Thứ nhất là qua ức chế tổng hợp prostaglandin, và thứ hai là ức chế quá trình giải phóng glutamate có phụ thuộc Ca, là quá trình quan trọng trong dẫn truyền trung ương phản xạ ho [45]. Phát hiện này được ủng hộ bởi nhiều nghiên cứu khác báo cáo về tỷ suất ho thấp hơn khi dùng đồng thời chất chẹn kênh canxi hay thuốc lợi tiểu, so với điều trị đơn ACEi.

Một số phương pháp điều trị khác có thể cũng giúp giảm tỷ suất ho ở bệnh nhân điều trị bằng ACEi gồm natri cromoglycate, theophylline, sulindac, indomethacin, sắt sulfate, và picotamide [47]. Việc chỉ định các thuốc này có thể trở nên phức tạp khi khởi phát các tác dụng phụ đặc hiệu của thuốc, nên không đáng xem xét trong thực hành thông thường mà nên được xem như một phương pháp điều trị cấp cứu cho những bệnh nhân không thể dung nạp bất kỳ chất ức chế RAAS nào khác.

1.3.3. Độ quan trọng của bệnh nền

ACEi được dùng rộng rãi để điều trị cho bệnh nhân ơới CVD từ tăng huyết áp không biến chứng đến suy tim giai đoạn cuối. Tỷ suất ho ở những bệnh nhân đã qua điều trị cao hơn đáng kể với người mắc bệnh động mạch vành và suy tim, nhỏ hơn ở những bệnh nhân bị tăng  huyết áp. Vukadinovic và cộng sự [21] đã công bố một đánh giá về hơn 20 thử nghiệm lâm sàng báo cáo tỷ suất ho đã qua điều chỉnh placebo ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau được điều trị bằng ACEi, và báo cáo rằng ho không thể liên quan đến mức ACEi đang hoạt động ở hơn 60% bệnh nhân được điều trị. Họ cũng xác định được một tỷ lệ đáng kể những người bị ho “liên quan đến ACEi” không đáng tin cậy, đặc biệt là ở những bệnh nhân qua điều trị bệnh động mạch vành và suy tim, trong đó tỷ lệ bị ho không do thuốc trong khi điều trị bằng ACEi lần lượt là 58% và 71%. Những dữ liệu này chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân thực sự phải ngừng sử dụng ACEi do ho là thấp hơn dự kiến. Điều này đặc biệt đúng với nhóm cao huyết áp không biến chứng, với khả năng cao là tỷ lệ ho tuyệt đối dưới 5% [21,22] khi được đánh giá bằng một phương pháp chính xác, không bao gồm phương pháp tường thuật.

1.3.4. Chọn loại ACEi và tỷ suất ho

Tỷ suất ho khác nhau tùy ACEi cụ thể nào được sử dụng. ACEi được chia làm ba nhóm dựa vào sự có mặt của nhóm sulfhydryl, carboxyl hoặc phosphoryl, nhưng quan hệ giữa khác biệt về cấu trúc trên với triệu chứng ho vẫn chưa rõ ràng [48]. Một nghiên cứu trước đây về tỷ suất tác dụng phụ thuốc cho thấy ACEi chứa nhóm phosphoryl (fosinopril) có tỷ suất ho cao hơn ACEi chứa nhóm carboxyl (enalapril, lisinopril, và ramipril) [49]. Những kết quả này giống với dữ liệu thực nghiệm so sánh tỷ suất ho giữa ACEi có sulphydryl (zofenopril) và có carboxyl (ramipril). Độ tăng phản ứng ho do kích thích cả cơ học và hóa học mạnh hơn đáng kể ở động vật (thỏ) được điều trị ramiprilat mà không có sự khác biệt trong huyết học. Tần suất ho cũng tăng ở động vật điều trị ramipril, từ 21.1 + 2.6 đến 34.9 + 3.5; P < 0.01) [50]. Dữ liệu tương tự đã được công bố trên động vật khác (chuột lang), hiện tượng tăng tỷ suất ho do axit citric chỉ được quan sát thấy ở động vật dùng ramipril, không ở zofenopril hoặcnhóm đối chứng phương tiện [51]. Những phát hiện này xác nhận rằng có sự khác biệt trong tác dụng gây ho gây ra bởi các ACEi khác nhau. Cơ chế của tỷ suất ho thấp quan sát được ở zofenopril dường như khác với cơ chế được đề xuất cho perindopril và có thể liên quan đến khả năng gây ít tích tụ BK và rostaglandin trong phổi của nó. Tất cả bằng chứng này ủng hộ cho vai trò của tính dược lý không đồng nhất trong nhóm ACEi, và cho thấy tỷ suất ho thấp hơn ở những phân tử liên kết mạnh hơn với ACE mô mạch máu, dù cơ chế hạn chế ho dường như không phải là độc nhất giữa các loại thuốc khác nhau.

Mặc cho tác động từ đặc trưng thuốc, việc sử dụng ACEi trong thực hành lâm sàng nên dựa trên thuốc nào gây ho ít hơn. Trong vấn đề này, perindopril được xác nhận là đi kèm với tỷ suất ho tương đối thấp và có nhiều bằng chứng cho lợi ích về tim mạch và khả năng dung nạp tốt của nó. Tuy nhiên, việc thiếu so sánh trực tiếp ở người không cho phép ta đưa ra kết luận chắc chắn về các khác biệt giữa các chất ức chế ACEi và chúng ta phải dựa vào so sánh gián tiếp được tích hợp thuyết phục hơn từ các thí nghiệm trên động vật. Mặt khác, bài báo của các đồng nghiệp [52] dựa trên cơ sở dữ liệu hành chính lớn cho thấy tỷ lệ ngừng điều trị ở bệnh nhân điều trị bằng perindopril và zofenopril thấp hơn ở dân số Ý, và điều này gián tiếp ủng hộ cho khả năng dung nạp tốt hơn ở hai loại thuốc này, có lẽ là do tỷ lệ ho khan ít hơn dưới vai trò là tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc ức chế ACE.

Tỷ suất ho ở bệnh nhân điều trị perindopril đã được ước lượng từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT, randomized clinical trials) lẫn từ dữ liệu thực tế. Dữ liệu từ ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn, mang tính đột phá, chủ yếu dựa trên ACEi perindopril (ADVANCE, EUROPA và PROGRESS) đã được nghiên cứu như một cơ sở dữ liệu duy nhất. Điều này cho phép các phân tích duớinhóm hữu ích ra đời, tập trung vào các nhóm bệnh nhân được chọn ra có tiền sử bệnh mạch máu giống nhau hoặc có nguy cơ mắc bệnh mạch máu cao và cùng chỉ định điều trị lâm sàng bằng ACEi theo đúng khuyến cáo [53]. Phân tích cuối cùng gồm khoảng 28.000 bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và cho thấy tỷ lệ ngưng ho là 3,9% trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 4 năm (3,5% EUROPA với perindopril 8 mg, 4,3% ADVANCE với perindopril 4–8 mg và 4,4% PROGRESS với perindopril 4 mg). Điểm rủi ro lâm sàng được xác định bởi ba yếu tố lớn nhất giúp dự báo ho (tuổi cao, giới tính nữ và sử dụng thuốc hạ lipid máu) đi kèm với tỷ số chênh là 4,4 (3,1–5,4 khoảng tin cậy CI 95%) ở những đối tượng điểm cao nhất. Thú vị thay, yếu tố dân tộc không liên quan đến chênh lệch tỷ lệ ho ở bệnh nhân gốc Da trắng hoặc Châu Á (tỷ số tương quan OR 1,11 0,92–1,39 CI 95%) và điều này có ý nghĩa lâm sàng đối với các quyết định về việc sử dụng ACEi hay ARB ở bệnh nhân Châu Á. Mối liên hệ giữa thuốc hạ lipid máu và ho ở bệnh nhân điều trị ACEi có thể được giải thích bởi các ảnh hưởng statin có thể có lên biểu hiện thụ thể BK [54], đây có thể là nguyên nhân làm tăng độ mẫn cảm đối với sự tích tụ BK mô tại đường thở. Xét đến tỷ lệ lớn các bệnh nhân có chỉ định lâm sàng ACEi cụ thể trong dân số chung, những dữ liệu này có thể được sử dụng để giảm nguy cơ ho và tăng tác động lâm sàng của ACEi khi tỷ suất ho thấp hơn dự kiến.

Trong một loạt các nghiên cứu về peridopril được thực hiện trong thực hành lâm sàng thực tế, bao gồm PAINT, PIANIST, PROOF và PETRA [55,58], tỷ lệ mắc bệnh ho được báo cáo là rất thấp (dao động từ <0,001% đến 0,8%) ngay cả khi sử dụng liều tối đa peridopril (bảng 1).

Bảng 1. Tóm tắt tỷ suất ho do perindopril trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tên nghiên cứu/tác giả	Loại nghiên cứu	Liều Perindopril	Tỷ suất ho (%)
PIANIST [55]	Quan sát	Perindopril 10 mg	0,8
PAINT [56]	Quan sát	Perindopril 5 và 10 mg	<0,1
PETRA [57]	Quan sát	Perindopril 5 và 10 mg	0,04
Đoàn hệ GREEK [63]	Quan sát	Perindopril 5 và 10 mg	0,001
PROOF [54]	Quan sát	Perindopril 5 và 10 mg
Nedogoda SV và cộng sự [64]	Ngẫu nhiên	Perindopril 5 mg	Không ho (0)
Mourad JJ và cộng sự [65]	Ngẫu nhiên	Perindopril 5 và 10 mg	1,1
PROTECT I [66]	Quan sát	Perindopril 4 và 8 mg	4,3
Bansai S và cộng sự [60]	Quan sát	Perindopril, N 1250	Đơn trị: 3,6 Kết hợp: 1,8 và 4,3
STRONG [58]	Quan sát	Perindopril, N 427	3,2
Padma MV và cộng sự [59]	Quan sát	Perindopril, N 298	4,0

PIANIST, Perindopril-Indapamide kết hợp Amlodipine ở bệnh nhân nguy cơ cao huyết áp cao;  PAINT, Perindopril kết hợp Indapamide ở nghiên cứu cao huyết áp đối chứng không can thiệp; PETRA, Tác dụng chống cao huyết áp của bộ ba kết hợp cố định Perindopril, Indapamide, và Amlodipine; PROOF, Trị liệu kết hợp cao huyết áp động mạch bằng liều cố định bộ ba Amlodipine/Indapamide/Perindpril Arginine trong thực hành lâm sàng thực tế; PROTECT, Công hiệu của Perindopril trong kiểm soát cao huyết áp: Xác định bệnh nhân và các yếu tố để bác sĩ quyết định điều chỉnh phác đồ ; STRONG, Phân tích tính an toàn & hiệu quả của coversyl amlodipine trong bệnh tăng huyết áp chưa được kiểm soát và mới chẩn đoán.

Tương tự, dữ liệu từ 3 nghiên cứu của Ấn Độ (STRONG, MONOCOMB và PROTECT) đã chứng minh tỷ lệ ho từ 1,5 đến 4%, đồng thuận với các báo cáo nghiên cứu peridopril quốc tế [59,26,61]. Sự khác biệt giữa dữ liệu thực tế và RCT có thể là do cách tiếp cận khi có biến cố bất lợi trong các nghiên cứu thực tế khác với RCT, có thể coi là theo tiêu chuẩn vàng. Đặc biệt, dữ liệu thực tế chủ yếu tập trung vào việc ghi nhận các bệnh nhân ngưng điều trị do quan điểm cá nhân về các tác dụng phụ và điều này góp phần làm tỷ lệ bệnh kém tuân thủ điều trị. Ngược lại người tham gia nghiên cứu RCT bị “hối” đi báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào và tiếp tục điều trị đến hết thời gian theo dõi. Ý nghĩa lâm sàng từ dữ liệu thực tế được công nhận bởi đồng cộng sự [52], rằng tồn tại mức khác biệt có ý nghĩa trong tỷ suất ngừng thuốc giữa những bệnh nhân được điều trị với các loại thuốc khác nhau thuộc cùng một nhóm.

Tỷ-suất-ho-thấp-hơn-mong-đợi ở nhóm những bệnh nhân được điều trị bằng peridopril đã được xác nhận bởi các thuốc khác có nồng độ ACE liên kết mô cao. Trong 23 nghiên cứu trên bệnh nhân cao huyết áp và hậu nhồi máu cơ tim với thời gian theo dõi trung bình là 3 tháng để điều trị bằng zofenopril liều 7,5 đến 60mg một lần mỗi ngày, tỷ suất ho là 2,6% ( khoảng 0%-4,2%).Tỷ lệ ho là 2,4% trong các thử nghiệm cao huyết áp (2,4% trong nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên và 2,4% trong các nghiên cứu mở nhãn hậu phát hành thị trường) và 3,6% trong các thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên hậu nhồi máu cơ tim gây chết mô. Tỷ suất ho phụ thuộc vào liều dùng và phổ biến hơn ở 3 đến 6 tháng đầu điều trị (3,0%) so với 0,2% ở 9-12 tháng [62].

Một bài báo tóm tắt tỷ suất ho do các chất ức chế ACE khác báo cáo kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gồm ramipril (12%), benazepril (2,2%), Elanapril (2,2%), Lisinopril (3,5%), Trandolapril (1,9%) [59] bị bác bỏ do placebo [63].

Những đặc tính dược lý riêng, cũng như tỷ số ACEi ở huyết tương/mô lý tưởng của nó, có lẽ đã làm nên khả năng bảo vệ tim mạch sâu rộng và tỷ suất tác dụng phụ thấp của nó, bao gồm ho.

4. KẾT LUẬN

ACEi có lẽ là loại thuốc phổ biến nhất và được nghiên cứu rộng rãi nhất dùng phòng ngừa và điều trị bệnh CVD. Hiệu quả của chúng đã được chứng minh ở những bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh động mạch vành và suy tim kèm và không kèm theo bệnh đái tháo đường và/hoặc bệnh thận mãn tính. Chúng có khả năng dung nạp tốt, với ho là tác dụng phụ duy nhất liên quan, xảy ra ở một tỷ lệ chưa nhất quán trong các dân số đã qua điều trị, và phụ thuộc vào bệnh nền và đặc tính dược lý của ACEi liên quan. Tỷ suất ho đã được báo cáo là thấp hơn dự kiến trong thực tế và trong các nghiên cứu kiểm soát giả dược, trong khi các sai lệch do giới tính và chủng tộc vẫn là vấn đề gây tranh cãi và chưa thống nhất được bằng dữ liệu hiện có. Cơ chế sinh lý bệnh của ho rất phức tạp và có liên quan chặt chẽ với hoạt động của BK lưu hành, và đóng góp nhỏ hơn từ mức BK mô. Điều này có thể giải thích cho tỷ suất ho thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế mạnh ACE ở mô, chẳng hạn như perindopril và zofenopril. Về lâm sàng, cường độ ho thường rất nhỏ hoặc nhẹ và không ủng hộ cho việc tự động ngưng hoặc đổi phác đồ. Quyết định này nên được xem xét cẩn thận và thường không được khuyến khích ở những bệnh nhân chỉ bị ho nhẹ và ở mức chấp nhận được. Để tránh việc ngưng sử dụng ACEi oan trong thực hành lâm sàng, thử nghiệm thử/tái sử dụng nên được thực hiện với những bệnh nhân bị ho đột ngột để xác định xem việc tái sử dụng ACEi có liên quan đến việc tái phát các triệu chứng hay không.

Nguồn tài chính: Phí truy cập được tài trợ bởi Servier, Pháp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Angiotensin- converting enzyme inhibitors in hypertension: to use or not to use? J Am Coll Cardiol 2018;71(13): 1474–82.
• Carey RM. AT2 receptors: potential therapeutic targets for hypertension. Am J Hypertens 2017;30(4):339–47. Apr 1.
• Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. SAVE investigators. Effect of captopril onmortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction and myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med 1992;327:669–77.
• The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.
• The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect oframipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821–8.
• Torp-Pedersen C, Kober L, TRACE Study Group. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1999;354:9–12.
• The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.
• The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058–68.
• The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in patients with stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events in stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–8.
• Brugts JJ, Ferrari R, Simoons ML. Angiotensin-converting enzyme inhibition by perindopril in the treatment of cardiovascular disease. Expert Rev Cardiovasc 2009;7(4):345–60.
• Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou GS, Tomaszewski M, Wainford RD, Williams B, Schutte AE. 2020 international society of hypertension global hypertension practice guidelines. Hypertension 2020;38(6):982–1004.
• Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension. J Hypertens 2018;36(10):1953–2041.
• Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey Jr DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et al. ACC/AHA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. JACC 2017;71(19):e127–248.2017.
• Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering onoutcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs – Overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33(2):195–211. Feb.
• Cheng J, Zhang W, Zhang X, Han F, Li X, He X, Li Q, Chen J. Effect of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths, and cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis. JAMA Intern Med 2014;174(5):773–85. May.
• Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9489):895–906.
• ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–40. b.
• Poulter NR, Borghi C, Parati G, Pathak A, Toli D, Williams B, Schmieder RE. Medication adherence in hypertension. J Hypertens 2020;38(4):579–87. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002294. AprPMID: 31834123.
• Wu H, Roks AJ, Leijten FP, Garrelds IM, Musterd-Bhaggoe UM, van den Bogaerdt AJ, de Maat MP, Simoons ML, Danser AH, Oeseburg H. Genetic variation and gender determine bradykinin type 1 receptor responses in human tissue: implications for the ACE-inhibitor-induced effects in patients with coronary artery disease. Clin Sci 2014;126(6):441–9 (Lond)Mar.
• Pinto B, Jadhav U, Singhai P, Sadhanandham S. ShahN. ACEI-induced cough: a review of current evidence and its practical implications for optimal CV risk reduction. Indian Heart J 2020;72(5):345–50. Sep-Oct.
• Vukadinovic D, Vukadinovic AN, Lavall D, Laufs U, Wagenpfeil S, Bohm M. The true rate of angiotensin converting enzyme inhibitors related cough in placebocontrolled trials: a meta-analysis. Clin. Pharmacol. Ther. 2019;105(3):652–60. Clin. Pharmacol Ther.Mar.
• Borghi C, Veronesi M. Cough and ACE Inhibitors: the Truth Beyond Placebo. Clin Pharmacol Ther 2019;105(3):550–2. Mar.
• Wyskida K, Jura-Szołtys E, Smertka M, Owczarek A, Chudek J. Factors that favor the occurrence of cough in patients treated with ramipril e a pharmacoepidemiological study. Med Sci Mon Int Med J Exp Clin Res 2012;18.PI21ePI28.
• Aslam M, Ahmad M, Mobasher F. Efficacy and tolerability of antihypertensive drugs in diabetic and nondiabetic patients. J Pharm Bioallied Sci 2017;9(1):56–65. Jan-Mar.
• Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG perspective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:135e142.
• Mv P, Kaul S. Incidence of recurrent stroke in primary care during preventive treatment based on perindopril with or without indapamide. Neurol India 2007;55:141–4.
• Brugts JJ, Arima H, Remme W, Bertrand M, Ferrari R, Fox K, DiNicolantonio J, MacMahon S, Chalmers J, Zijlstra F, Caliskan K, Simoons ML, Mourad JJ, Boersma E, Akkerhuis A. The incidence and clinical predictors of ACE-inhibitor induced dry cough by perindopril in 27,492 patients with vascular disease. Int J Cardiol 2014;176:718–23.
• Yılmaz I. Angiotensin-converting enzyme inhibitors induce cough. Turk Thorac J 2019;20:36e42.
• Kaufman J, Casanova JE, Riendl P, Schiuder DP. Bronchial hyperreactivity and cough due to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Chest 1989;95:544–8.
• Bucknall CE, Neilly JB, Carter R, Stevenson RD, Semple PF. Bronchial hyperreactivity in patients who cough after receiving angiotensin converting enzyme inhibitors. Br Med J 1988;296:86–8 (Clin Res Ed).
• Kaufman J, Schmitt S, Barnard J, Busse W. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with bronchial responsiveness and asthma. Chest 1992;101:922e925.
• Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to the ACE inhibitors captopril, enalapril and lisinopril. A controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995;39:265e270.
• Sala H, Abad J, Juanmiquel L, et al. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med 1986;62:76–7.
• Mu G, Xiang Q, Zhou S, Xie Q, Liu Z, Zhang Z, Cui Y. Association between genetic polymorphisms and angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics 2019;20(3):189–212. Feb.
• Mukae S, Itoh S, Aoki S, Iwata T, Nishio K, Sato R, et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough. J Hum Hypertens 2002;16:857–63.
• Tumanan-Mendoza BA, Dans AL, Villacin LL, et al. Dechallenge and rechallenge method showed different incidences of cough among four ACE-Is. J Clin Epidemiol 2007;60:547–53.
• Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3(1):15–29. Jan.
• Reisin L, Schneeweiss A. Spontaneous disappearance of cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors (captopril or enalapril). Am J Cardiol 1992;70:398–9.
• Reisin L, Schneeweiss A. Complete spontaneous remission of cough induced by ACE inhibitors during chronic therapy in hypertensive patients. J Hum Hypertens 1992;6:333–5.
• Sato A, Fukuda S. A prospective study of frequency and characteristics of cough during ACE inhibitor treatment. Clin Exp Hypertens 2015;37:563–8.
• Charlon Dollow S, Fidel J, Hoglund C, Honkanen T, Kobrin I, McEwan J, McInnes G, Viskoper JR, Woo KS, et al. Reproducibility of angiotensin converting enzyme inhibitor induced cough: a double-blind randomised study. Br J Clin

Pharmacol 1995;39(2):125–9. Feb.

• Mackay FJ, Pearce GL, Mann RD. Cough and angiotensin II receptor antagonists: cause or confounding? Br J Clin Pharmacol 1999;47(1):111–4. Jan.
• Smith JA, Woodcock A. Chronic cough. New Engl J Med 2016;375(16):1544–51.
• Franova S, Nosal’Ova G, Antosova M, Nosal S. Enalapril and diltiazem coadministration and respiratory side effects of enalapril. Physiol Res 2005;54: 515e520.
• Franova S. The influence of inhaled furosemide on adverse effects of ACEi-nhibitors in airways. Bratisl Lek List 2001;102:309e313.
• Dicpinigaitis PV. Angiotensin-converting enzyme inhibitor induced cough. Chest 2006;129:169S–73S.
• Sebastian GZ, Roberto P. Cough and angioedema in patients receiving angiotensinconverting enzyme inhibitors. Are they always attributable to medication? Rev Argent Cardiol 2011;79:157–63.
• Sangole NV, Dadkar VN. Adverse drug reaction monitoring with angiotensin converting enzyme inhibitors: a prospective, randomized, open-label, comparative study. Indian J Pharmacol 2010;42:27–31.
• Mutolo D, Bongianni F, Evangelista S, Cinelli E, Pantaleo T, et al. Effects of Zofenopril and Ramipril on cough reflex responses in anesthetized and awake rabbits. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15(4):384–92.
• Cialdai C, Giuliani S, Valenti C, Tramontana C, Maggi CA. Differences between zofenopril and ramipril, two ACE inhibitors, on cough induced by citric acid in guinea pigs: role of bradykinin and PGE2. Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2010;382:455–61.
• Mancia G, Parodi A, Merlino L, Corrao G. Heterogeneity in antihypertensive treatment discontinuation between drugs belonging to the same class. J Hypertens 2011;29(5):1012–8.
• Brugts JJ, Arima H, Remme W, Bertrand M, Ferrari R, Fox K, DiNicolantonio J, MacMahon S, Chalmers J, Zijlstra F, Caliskan K, Simoons ML, Mourad JJ, Boersma E, Akkerhuis A. The incidence and clinical predictors of ACE-inhibitor induced dry cough by perindopril in 27,492 patients with vascular disease. Int J Cardiol 2014;176:718–23.
• Zhang XS, Ren JH, Lu JP, Fan YJ. Atorvastatin protects against angiotensin IIinduced injury and dysfunction in human umbilical vein endothelial cells through bradykinin 2 receptors. Cardiovasc Pharmacol 2010;56(2):171–6. Aug.
• Kobalava ZD, Troitskaya E, Tolkacheva V. Combined therapy of arterial hypertension with triple fixed-dose combination of amlodipine/indapamide/perindopril arginine in real clinical practice: the organization and the main results of the DOKAZATEL’STVO (Proof) study. Kardiologiia 2018;58:21–30.
• Toth K. PIANIST Investigators: antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hypertensive patients). Am J Cardiovasc Drugs 2014;14:137–45.
• Pall D, SzantoI Szabo Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Investig 2014;34:701–8.
• Abrah am G, D ezsi CA. The antihypertensive efficacy of the triple fixed combination of perindopril, indapamide, and amlodipine: the results of the PETRA study. Adv Ther 2017;34:1753–63.
• Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG perspective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:135–42.
• Padma MV, Kaul S. Incidence of recurrent stroke in primary care during preventive treatment based on perindopril with or without indapamide. Neurol India 2007;55:141–4.
• Bansal S, Chauhan D, Ramesh D, Barmare S, Chakraborty S. Blood pressure control and acceptability of Perindopril and its fixed dose combinations with Amlodipine or Indapamide, in younger patients with hypertension. Indian Heart J 2014;66:635–9.
• Borghi C, Omboni S. Zofenopril and incidence of cough: a review of published and unpublished data. Ther Clin Risk Manag 2011;7:459–71.
• Borghi C, Rossi F. Role of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and its pharmacological inhibitors in cardiovascular disease: complex and critical issues. High Blood Press Cardiovasc Prev 2015;22(4):429–44. Dec.
• Tsioufis K, Douma S, Kallistratos MS, Manolis AJ. Effectiveness and adherence to treatment with perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in a Greek population with hypertension. Clin Drug Invest. 2019;39:385–393.
• Nedogoda SV, Stojanov VJ. Single-pill combination of perindopril/indapamide/amlodipine in patients with uncontrolled hypertension: a randomized controlled trial. Cardiol therapy. 2017; 6:91–104.
• Mourad J-J, Amodeo C, de Champvallins M, Brzozowska-Villatte R, Asmar R.Blood pressure-lowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. J Hypertens. 2017; 35:1481–1495.
• Sampalis JS, Psaradellis E, Stutz M, Rickard J, Rampakakis E. Post Hoc Analysis of the CONFIDENCE II, PROTECT I, SHAKE THE HABIT I and SHAKE THE HABIT II observational studies in mild to moderate hypertensive patients treated with perindopril and atorvastatin concomitantly. Drugs R. 2018; 18:283–293.