TÓM TẮT
Bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu (PSTM) cải thiện ngày càng gia tăng, với tỉ lệ mắc biến cố cao tương tự nhóm suy tim PSTM giảm nhẹ và bảo tồn và gần như bị loại khỏi những nghiên cứu về kết cục suy tim trước đó, và dữ liệu về nhóm đối tượng này vẫn còn hạn chế. Trong nghiên cứu DELIVER, trong tổng số 6.263 bệnh nhân suy tim có triệu chứng và phân suất tống máu thất trái (PSTMTT) >40%, có 1.151 (18%) bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược hàng ngày, và tiêu chí chính của nghiên cứu là biến cố gộp bao gồm tử vong tim mạch hoặc tiến triển nặng suy tim. Nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện có tỉ lệ mắc biến cố tương tự như nhóm bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%. Ở những bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện, dapagliflozin giúp giảm tiêu chí chính (HR=0,74, 95% Cl = 0,56-0,97), biến cố tiến triển nặng suy tim lần đầu (HR=0,84, 95% Cl = 0,61-1,14), tử vong tim mạch (HR = 0,62%, 95% Cl = 0,41-0,96) và tổng số biến cố tiến triển nặng suy tim (HR = 0,68, 95% Cl = 0,50-0,94) tương tự với nhóm bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%. Kết quả này cho thấy những bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện có triệu chứng có thể nhận được lợi ích từ việc kết hợp thêm chất ức chế kênh đồng vận chuyển natri/glucose 2 (SGLT2i) vào liệu pháp điều trị nội khoa trước đó để giảm thêm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Phân tích này giúp bổ sung thêm chứng cứ cho các khuyến cáo điều trị hiện tại về việc tiếp tục các điều trị nội khoa theo hướng dẫn (đặc biệt là nhóm SGLT2i) ngay cả khi bệnh nhân suy tim đã cải thiện triệu chứng và PSTM.
MỞ ĐẦU
Suy tim PSTM cải thiện trước đây được gọi là suy tim phân suất tống máu hồi phục, được định nghĩa là suy tim với PSTMTT trước đó giảm từ 40% trở xuống và lần đo PSTMTT tiếp theo đã tăng lên trên 40%, thường là nhờ điều trị nội khoa theo hướng dẫn (GDMT). Một phân tích tổng hợp cho thấy 22,64% bệnh nhân suy tim PSTM giảm sẽ tiến triển thành suy tim PSTM cải thiện. Suy tim PSTM cải thiện có tiên lượng tốt hơn suy tim PSTM giảm, với tỷ lệ tử vong giảm 56% và nhập viện do tim mạch giảm 60%.1. Hướng dẫn điều trị suy tim của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp hội Suy tim Hoa Kỳ (AHA/ACC/HFSA) năm 2022 cung cấp rất ít hướng dẫn về điều trị dược lý thích hợp cho nhóm đối tượng này nhưng khuyến cáo rằng bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện nên tiếp tục điều trị theo hướng dẫn điều trị nội khoa để tránh tái phát và làm xấu thêm chức năng thất trái.2 Tại Việt Nam, hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn của Bộ Y tế năm 2022 cũng chưa đề cập đến nhóm bệnh nhân này.3 Việc khởi trị các liệu pháp dược lý mới có thể cải thiện kết cục lâm sàng ở những bệnh nhân này hay không vẫn chưa được biết rõ.
Các thử nghiệm suy tim trước đây hầu hết đều loại trừ những bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện. Tuy nhiên, thử nghiệm Đánh giá hiệu quả của dapagliflozin về cải thiện sống còn của bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn (DELIVER) đã chứng minh rằng dapagliflozin, thuộc nhóm SGLT2i, giúp giảm nguy cơ tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim hoặc khám cấp cứu do suy tim ở bệnh nhân suy tim có PSTMTT >40% (HR= 0,82, 95% Cl = 0,73–0,92). DELIVER đã cân nhắc cho phép tuyển chọn những bệnh nhân có PSTMTT trước đó ≤40% và do đó mang lại cơ hội hiếm có để kiểm tra hiệu quả của dapagliflozin ở nhóm bệnh nhân suy tim chưa được nghiên cứu trước đây. Phân tích dưới nhóm được các tác giả thực hiện để xác định hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin riêng trên bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện.4
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phân tích lấy dữ liệu từ nghiên cứu DELIVER – là một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược được tiến hành tại 353 địa điểm trên 20 quốc gia để kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của dapagliflozin so với giả dược ở bệnh nhân suy tim PSTM giảm nhẹ, bảo tồn hoặc cải thiện. Bệnh nhân sẽ được phân chia với tỷ lệ 1:1 vào nhóm sử dụng dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược, uống mỗi ngày một lần. Thử nghiệm áp dụng phương pháp dựa trên biến cố (event-driven). Tiêu chí chính của nghiên cứu là tiêu chí gộp của tử vong tim mạch hoặc tiến triển nặng suy tim (được định nghĩa là nhập viện ngoài kế hoạch hoặc thăm khám suy tim khẩn cấp cần điều trị bằng đường tiêm tĩnh mạch). Tiêu chí phụ bao gồm tổng số biến cố suy tim (ví dụ, nhập viện lần đầu và tái nhập viện vì suy tim hoặc khám khẩn vì suy tim) và tử vong tim mạch, chất lượng cuộc sống theo tổng điểm triệu chứng KCCQ (từ 0-100 điểm), tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. Kết quả lâm sàng được đánh giá bởi một bộ phận độc lập, tách biệt, được làm mù.
KẾT QUẢ
Tình trạng bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện
Từ ngày 1 tháng 9 năm 2018 đến ngày 18 tháng 1 năm 2021, có 3,131 bệnh nhân dùng dapagliflozin và 3,132 bệnh nhân dùng giả dược. Trong số này, 1,151 bệnh nhân (18%) có PSTMTT trước đó từ 40% trở xuống (572 người dùng dapagliflozin và 579 người dùng giả dược). So với những người có PSTMTT luôn trên 40% (Bảng 1, ba cột bên trái), những bệnh nhân mắc suy tim PSTM cải thiện thường là người trẻ tuổi, giới tính nam, ít khả năng là người da trắng và có mức PSTMTT ban đầu thấp hơn (50,5 ± 8,3% so với 55,0 ± 8,7%, P < 0,001). Nồng độ hormone peptide lợi niệu natri (NT-proBNP) ở thời điểm ban đầu là tương tự nhau giữa các nhóm. Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim và có xu hướng đã nhập viện vì suy tim hoặc cấy máy khử rung tim (ICD) ở nhóm suy tim PSTM cải thiện cao hơn so với nhóm bệnh nhân suy tim có PSTMTT luôn trên 40%. Thời gian mắc bệnh ở nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện thường lâu hơn và có xu hướng suy tim độ II theo Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) (so với III và IV) nhiều hơn so với bệnh nhân suy tim có PSTMTT luôn trên 40%. Những bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện có xu hướng được khởi trị bằng thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin/neprilysin, thuốc chẹn beta hoặc thuốc đối kháng thụ thể mineralo-corticoid cao hơn so với nhóm bệnh nhân suy tim với PSTMTT luôn trên 40%. Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bệnh suy tim phân suất tống máu giảm bằng hướng dẫn điều trị nội khoa đầy đủ cao hơn ở những bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện so với bệnh nhân suy tim với PSTMTT luôn trên 40%.
Kết quả trên suy tim PSTM cải thiện
Thử nghiệm kết thúc khi đạt được số lượng biến cố đã đặt ra (ít nhất là 1.117). Tỷ lệ tiến triển nặng suy tim hoặc tử vong tim mạch tương tự nhau ở nhóm suy tim PSTM cải thiện và nhóm có PSTMTT luôn trên 40% (tương ứng là 8,8 trên 100 bệnh nhân/năm so với 8,7 trên 100 bệnh nhân/năm) (Bảng 2). Kết quả là đồng nhất sau khi điều chỉnh theo độ tuổi, giới tính và khu vực địa lý (HR điều chỉnh = 0,99, 95% Cl = 0,85–1,15, P = 0,92). Tỷ lệ tử vong do tim mạch, biến cố suy tim lần đầu (nhập viện do suy tim hoặc khám cấp cứu do suy tim), tử vong do mọi nguyên nhân và tổng biến cố suy tim cũng tương tự giữa những nhóm suy tim PSTM cải thiện và nhóm PSTMTT luôn trên 40%.
Bảng 1 | Đặc điểm dân số suy tim PSTM cải thiện ban đầu theo tình trạng bệnh và phân nhóm điều trị
| Bệnh nhân HFimpEF so với bệnh nhân có EF luôn trên 40% | Nhóm điều trị ở bệnh nhân HFimpEF | ||||||
| HFimpEF | EF luôn trên 40% | P | Dapagliflozin | Giả dược | P | ||
| n = 1,151 | n = 5,112 | ||||||
| Tuổi (năm) | 70.1 ± 10.0 | 72.0 ± 9.4 | <0.001 | 69.9 ± 10.3 | 70.3 ± 9.8 | 0.58 | |
| Giới tính nam | 774 (67.2%) | 2,742 (53.6%) | <0.001 | 387 (67.7%) | 387 (66.8%) | 0.77 | |
| Chủng tộc | <0.001 | 0.1 | |||||
| Da trắng | 774 (67.2%) | 3,665 (71.7%) | 382 (66.8%) | 392 (67.7%) | |||
| Người châu Á | 290 (25.2%) | 984 (19.2%) | 140 (24.5%) | 150 (25.9%) | |||
| Người Mỹ da đen hoặc gốc Phi | 36 (3.1%) | 123 (2.4%) | 16 (2.8%) | 20 (3.5%) | |||
| Người Mỹ da đỏ hoặc thổ dân Alaska | 21 (1.8%) | 168 (3.3%) | 12 (2.1%) | 9 (1.6%) | |||
| Khác | 30 (2.6%) | 172 (3.4%) | 22 (3.8%) | 8 (1.4%) | |||
| Vùng địa lý | <0.001 | 0.64 | |||||
| Châu Âu và Ả Rập Saudi | 482 (41.9%) | 2,523 (49.4%) | 236 (41.3%) | 246 (42.5%) | |||
| Châu Á | 284 (24.7%) | 942 (18.4%) | 136 (23.8%) | 148 (25.6%) | |||
| Mỹ Latin | 198 (17.2%) | 983 (19.2%) | 106 (18.5%) | 92 (15.9%) | |||
| Bắc Mỹ | 187 (16.2%) | 664 (13.0%) | 94 (16.4%) | 93 (16.1%) | |||
| Tiền sử rung nhĩ | 593 (51.5%) | 2,959 (57.9%) | <0.001 | 279 (48.8%) | 314 (54.2%) | 0.06 | |
| Đái tháo đường típ 2 | 529 (46.0%) | 2,277 (44.5%) | 0.38 | 285 (49.8%) | 244 (42.1%) | 0.009 | |
| Tiền sử nhồi máu cơ tim | 400 (34.8%) | 1,239 (24.2%) | <0.001 | 197 (34.4%) | 203 (35.1%) | 0.83 | |
| Tiền sử nhập viện do suy tim | 560 (48.7%) | 1,979 (38.7%) | <0.001 | 270 (47.2%) | 290 (50.1%) | 0.33 | |
| Bệnh động mạch vành | 676 (58.7%) | 2,488 (48.7%) | <0.001 | 338 (59.1%) | 338 (58.4%) | 0.81 | |
| Bệnh tim mạch xơ vữa | 729 (63.3%) | 2,823 (55.2%) | <0.001 | 367 (64.2%) | 362 (62.5%) | 0.56 | |
| Đang hút thuốc | 118 (10.3%) | 366 (7.2%) | 49 (8.6%) | 69 (11.9%) | 0.17 | ||
| BMI (kgm−2) | 29.4 ± 6.0 | 29.9 ± 6.1 | 0.008 | 29.7 ± 6.2 | 29.2 ± 5.7 | 0.16 | |
| Thời gian được chẩn đoán mắc suy tim | <0.001 | 0.62 | |||||
| 0–3 tháng | 61 (5.3%) | 507 (9.9%) | 31 (5.4%) | 30 (5.2%) | |||
| >3–6 tháng | 70 (6.1%) | 522 (10.2%) | 36 (6.3%) | 34 (5.9%) | |||
| >6–12 tháng | 114 (9.9%) | 728 (14.3%) | 63 (11.0%) | 51 (8.8%) | |||
| >1–2 năm | 149 (12.9%) | 846 (16.6%) | 80 (14.0%) | 69 (11.9%) | |||
| >2–5 năm | 350 (30.4%) | 1,219 (23.9%) | 168 (29.4%) | 182 (31.4%) | |||
| >5 năm | 407 (35.4%) | 1,285 (25.2%) | 194 (33.9%) | 213 (36.8%) | |||
| Phân độ NYHA ban đầu | 0.001 | 0.89 | |||||
| I | 0 (0%) | 1 (0%) | |||||
| II | 918 (79.8%) | 3,795 (74.2%) | 453 (79.2%) | 465 (80.3%) | |||
| III | 229 (19.9%) | 1,302 (25.5%) | 117 (20.5%) | 112 (19.3%) | |||
| IV | 4 (0.3%) | 14 (0.3%) | 2 (0.3%) | 2 (0.3%) | |||
| LVEF ban đầu (%) | 50.5 ± 8.3 | 55.0 ± 8.7 | <0.001 | 50.3 ± 7.9 | 50.8 ± 8.7 | 0.29 | |
| Phân nhóm LVEF | <0.001 | 0.47 | |||||
| ≤40 | 1 (0.1%) | 3 (0.1%) | 1 (0.2%) | 0 (0%) | |||
| ≥41–49 | 623 (54.1%) | 1,489 (29.1%) | 313 (54.7%) | 310 (53.5%) | |||
| 50–59 | 328 (28.5%) | 1,928 (37.7%) | 167 (29.2%) | 161 (27.8%) | |||
| ≥60 | 199 (17.3%) | 1,692 (33.1%) | 91 (15.9%) | 108 (18.7%) | |||
| NT-proBNP ban đầu (pg ml−1) | 1,009 (623–1,728) | 1,012 (623–1,753) | 0.96 | 1,010 (627–1,812) | 1,007 (614–1,688) | 0.4 | |
| ECG ban đầu rung nhĩ/ cuồng nhĩ | 424 (36.8%) | 2,220 (43.4%) | <0.001 | 208 (36.4%) | 216 (37.3%) | 0.74 | |
| Huyết áp tâm thu ban đầu (mm Hg) | 127.2 ± 16.6 | 128.5 ± 15.0 | 0.016 | 127.3 ± 16.8 | 127.2 ± 16.5 | 0.87 | |
| eGFR ban đầu (ml phút−1 /1.73 m2) | 61.9 ± 19.2 | 60.8 ± 19.1 | 0.1 | 61.9 ± 19.0 | 61.8 ± 19.3 | 0.9 | |
| Thuốc | |||||||
| Thuốc lợi tiểu quai | 883 (76.8%) | 3,928 (76.9%) | 0.96 | 446 (78.0%) | 437 (75.6%) | 0.34 | |
| ACEi | 458 (39.8%) | 1,837 (35.9%) | 0.014 | 224 (39.2%) | 234 (40.5%) | 0.65 | |
| ARB | 337 (29.3%) | 1,935 (37.9%) | <0.001 | 166 (29.0%) | 171 (29.6%) | 0.83 | |
| ARNI | 152 (13.2%) | 149 (2.9%) | <0.001 | 73 (12.8%) | 79 (13.7%) | 0.65 | |
| Ức chế beta | 991 (86.2%) | 4,186 (81.9%) | <0.001 | 486 (85.0%) | 505 (87.4%) | 0.24 | |
| MRA | 580 (50.4%) | 2,087 (40.8%) | <0.001 | 290 (50.7%) | 290 (50.2%) | 0.86 | |
| ICD | 59 (5.1%) | 54 (1.1%) | <0.001 | 36 (6.3%) | 23 (4.0%) | 0.07 | |
| ACEi, ARB, ARNI và chẹn beta | 826 (72%) | 3,233 (63%) | <0.001 | 399 (69.8%) | 427 (73.9%) | 0.12 | |
| ACEi, ARB, ARNI và chẹn beta và MRA | 425 (37%) | 1,406 (28%) | <0.001 | 208 (36.4%) | 217 (37.5%) | 0.68 | |
Ở nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện, dapagliflozin giúp giảm tiêu chí chính so với giả dược (HR = 0,74, 95% CI = 0,56– 0,97) ở mức độ tương tự với nhóm bệnh nhân suy tim với PSTMTT luôn trên 40% (HR = 0,84, 95% CI 0,73–0,95; tương tác P = 0,43) (Hình 1a,b). Trong nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện, lợi ích của dapagliflozin so với giả dược là nhất quán giữa các phân nhóm, bao gồm PSTMTT khi thu tuyển (PSTMTT ≤ 49%: HR = 0,84, 95% CI = 0,59–1,20; PSTMTT = 50–59%: HR = 0,73 , 95% CI = 0,41–1,29; PSTMTT ≥ 60%: HR = 0,55, 95% CI = 0,28–1,07; P = 0,24; Hình 2). Hiệu quả của dapagliflozin trên kết cục suy tim cũng tương tự ở nhóm bệnh nhân có suy tim PSTM cải thiện (HR = 0,84, 95% CI = 0,61–1,14) và nhóm bệnh nhân suy tim với PSTMTT luôn trên 40% (HR = 0,78, 95% CI = 0,67–0,91; tương tác P = 0,69), tương tự với tỉ lệ tử vong tim mạch ở nhóm suy tim PSTM cải thiện (HR = 0,62, 95% CI = 0,41–0,96) và nhóm có PSTMTT luôn trên 40% (HR = 0,95, 95% CI = 0,78–1,15 ; tương tác P = 0,09). Tiêu chí gộp trên tổng biến cố suy tim và biến cố tim mạch cũng giảm tương tự ở nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện ((RR) = 0,68, 95% Cl = 0,50–0,94) và ở nhóm bệnh nhân có PSTMTT luôn trên 40% (RR = 0,79, 95% CI = 0,67–0,93; P = 0,43). Những phát hiện này tương tự nhau bất kể tuổi tác (đối với tiêu chí chính, tương tác P = 0,43 đối với tuổi là một biến liên tục và tương tác P = 0,28 đối với độ tuổi ≥75 so với <75 và đối với tử vong do tim mạch, tương tác P = 0,71 đối với tuổi là biến liên tục và tương tác P = 0,42 đối với độ tuổi ≥75 so với <75).
Bảng 2 | Kết quả tiêu chí chính và tiêu chí phụ theo tình trạng suy tim PSTM cải thiện
| PSTM ≤ 40% trước đây | PSTM > 40% trước đây | P | |
| Kết cục | N = 1,151 | N = 5,112 | |
| Tiêu chí chính (tử vong do tim mạch hoặc tiến triển nặng suy tim) | 211 biến cố | 911 biến cố | 0.92 |
| (8.8 trên 100 năm bệnh nhân) | (8.7 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 0.99 (0.85–1.15) | (REF) | ||
| Tử vong tim mạch | 87 biến cố | 405 biến cố | 0.63 |
| (3.4 trên 100 năm bệnh nhân) | (3.6 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 0.94 (0.75, 1.19) | (REF) | ||
| Biến cố suy tim | 161 biến cố | 662 biến cố | 0.74 |
| (6.7 trên 100 năm bệnh nhân) | (6.3 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 1.03 (0.86–1.23) | (REF) | ||
| Nhập viện do suy tim | 144 biến cố | 603 biến cố | 0.94 |
| (6.0 trên 100 năm bệnh nhân) | (5.7 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 1.01 (0.84–1.21) | (REF) | ||
| Thăm khám cấp cứu do suy tim | 34 biến cố | 104 biến cố | 0.1 |
| (1.3 trên 100 năm bệnh nhân) | (0.9 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 1.39 (0.94–2.06) | (REF) | ||
| Tử vong do mọi nguyên nhân | 190 biến cố | 833 biến cố | 0.76 |
| (7.4 trên 100 năm bệnh nhân) | (7.4 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| HR = 1.03 (0.87–1.20) | (REF) | ||
| Tiêu chí gộp tử vong do tim mạch và biến cố suy tim tái phát | 351 biến cố | 1521 biến cố | 0.8 |
| (13.7 trên 100 năm bệnh nhân) | (13.5 trên 100 năm bệnh nhân) | ||
| RR = 0.98 (0.82–1.17) | (REF) |
Gánh nặng triệu chứng trên tình trạng suy tim PSTM cải thiện
Những người bệnh nhận suy tim PSTM cải thiện có mức nền tổng điểm triệu chứng (KCCQ) cao hơn so với những bệnh nhân có PSTMTT luôn trên 40% (73,5 ± 21,3 so với 69,3 ± 22,3, P < 0,001). Nhìn chung, nhóm bệnh nhân sử dụng dapagliflozin có sự gia tăng trung bình điểm KCCQ so với nhóm sử dụng giả dược, bất kể tình trạng suy tim PSTM cải thiện, mặc dù mức độ thay đổi về KCCQ này nhỏ hơn so với bệnh nhân có PSTMTT luôn trên 40% (ở nhóm suy tim PSTM cải thiện, khác biệt trung bình = +0,90, CI 95% = −1,32 đến +3,11, so với nhóm không mắc suy tim PSTM cải thiện: khác biệt trung bình = +2,8, CI 95% = 1,70–3,90, P = 0,14).
Hình. 1 | Tiêu chí chính và tiêu chí phụ
Hình. 2 | Tiêu chí chính ở các phân nhóm xác định trước trên bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện
Tính an toàn và dung nạp theo tình trạng suy tim PSTM cải thiện
Tần suất dừng thuốc trong nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện tương đồng với nhóm bệnh nhân suy tim có PSTMTT luôn trên 40% (13.8 so với 14.3%, P=0,65) bất kể chỉ định điều trị (Bảng 3). Nhiễm toan ceton do đái tháo đường, cơn hạ đường huyết quá mức là tác dụng phụ hiếm gặp và không ghi nhận sự khác biệt về tỷ lệ gặp phải giữa các tình trạng suy tim PSTM cải thiện hay nhóm chỉ định điều trị. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc các biến cố dẫn đến dừng thuốc do thiếu hụt thể tích được ghi nhận ở 18 bệnh nhân trong phân nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện (10 trường hợp (1.7%) trong nhánh sử dụng dapagliflozin và 8 trường hợp (1.4%) trong nhánh dùng placebo) và ghi nhận ở 56 bệnh nhân PSTMTT luôn trên 40% (32 trường hợp (1.3%) trong nhánh sử dụng dapagliflozin và 24 trường hợp (0.9%) trong nhánh dùng giả dược).
Bảng 3 | Tính an toàn theo tình trạng suy tim PSTM cải thiện
| Biến cố an toàn | PSTM ≤ 40% trước đây, n = 1,151 | PSTM > 40% trước đây, n = 5,112 | ||
| Dapa, n = 572 | Giả dược, n = 579 | Dapa, n = 2,559 | Giả dược, n = 2,553 | |
| Dừng thuốc | 77 (13%) | 81 (14%) | 367 (14%) | 361 (14%) |
| Biến cố ngoại ý nghiêm trọng bất kỳ | 247 (43.2%) | 273 (47.3%) | 1,114 (43.6%) | 1,150 (45.1%) |
| Biến cố ngoại ý nghiêm trọng bất kỳ dẫn đến dừng sản phẩm nghiên cứu | 36 (6.3%) | 38 (6.6%) | 146 (5.7%) | 143 (5.6%) |
| Biến cố ngoại ý nghiêm trọng bất kỳ dẫn đến tạm ngưng sản phẩm nghiên cứu | 79 (13.8%) | 92 (15.9%) | 357 (14.0%) | 402 (15.8%) |
| Cắt cụt chi | 5 (0.9%) | 7 (1.2%) | 14 (0.5%) | 18 (0.7%) |
| Yếu tố nguy cơ dẫn đến khả năng cắt cụt chi dưới | 38 (6.6%) | 56 (9.7%) | 150 (5.9%) | 143 (5.6%) |
| Nhiễm toan ceton do ĐTĐ hoặc nguy cơ nhiễm toan ceton | 0 (0%) | 0 (0%) | 2 (0.1%) | 0 (0%) |
| Biến cố hạ đường huyết quá mức | 1 (0.2%) | 1 (0.2%) | 5 (0.2%) | 6 (0.2%) |
| Biến cố ngoại ý hoặc biến cố ngoại ý nghiêm trọng dẫn đến dừng thuốc nghiên cứu do thiếu hụt thể tích | 10 (1.7%) | 8 (1.4%) | 32 (1.3%) | 24 (0.9%) |
| Biến cố ngoại ý nghiêm trọng liên quan đến thận dẫn đến dừng thuốc nghiên cứu | 14 (2.4%) | 16 (2.8%) | 59 (2.3%) | 63 (2.5%) |
BÀN LUẬN
Nghiên cứu cho thấy trong số các bệnh nhân có chẩn đoán suy tim PSTM cải thiện trong thử nghiệm DELIVER, việc sử dụng dapagliflozin giúp giảm biến cố gộp bao gồm tử vong tim mạch hoặc tiến triển nặng suy tim, và ở những tiêu chí đánh giá khác, kết quả này cũng tương đồng với nhóm các bệnh nhân có PSTMTT luôn trên 40%. Các lợi ích ghi nhận ở bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện là đồng nhất bất kể PSTMTT ban đầu là bao nhiêu. Tương tự, tỉ lệ các biến cố bất lợi cũng tương đồng giữa các nhóm được so sánh. Những dữ liệu này cho thấy bệnh nhân suy tim trước đó có PSTMTT giảm nhưng chức năng thất trái đã cải thiện lên trên 40% vẫn nhận được những lợi ích về mặt triệu chứng khi sử dụng thêm dapagliflozin.
Nghiên cứu DELIVER là nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng có thu tuyển nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện với tỷ lệ phần trăm đáng kể (18%). Nhóm kiểu hình bệnh nhân này được xem là đại diện cho một nhóm bệnh nhân riêng biệt với đặc điểm dân số trẻ tuổi hơn, giới tính nam, có thời gian mắc suy tim dài hơn và tần suất được điều trị với ACEi, ARBs, ARNI, chẹn beta và máy khử rung tim cấy ghép (ICDs) nhiều hơn. Gánh nặng trong các triệu chứng suy tim nhẹ hơn (mặc dù nồng độ peptide lợi niệu natri tương tự nhau) trong nhóm bệnh nhân này có thể phản ánh việc nhóm này có thể đã được sử dụng các phương pháp điều trị nội khoa theo hướng dẫn (GDMT) nhiều hơn so với những bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%. Kramer và cộng sự đã báo cáo rằng tái cấu trúc thất trái đảo ngược có liên quan đến việc nhập viện do suy tim ít hơn và giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, và mức độ tái cấu trúc thất trái đảo ngược có liên quan trực tiếp đến việc cải thiện khả năng sống sót của tim .5 Đáng chú ý, tái cấu trúc thất trái đảo ngược được cho là một đặc điểm riêng biệt của bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện và mức độ thay đổi EF lớn nhất được quan sát thấy trong vòng 2 năm sau tổn thương tim.6 Tuy nhiên, kết quả từ phân tích lại cho thấy tỷ lệ biến cố trong nhóm suy tim PSTM cải thiện tương tự với nhóm bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%, điều này giúp củng cố quan điểm rằng việc PSTM cải thiện không biểu thị “sự hồi phục” hoàn toàn, hoặc sự bình thường hoá chức năng thất trái, bệnh nhân vẫn có nhiều nguy cơ gặp phải các kết cục bất lợi. Vì vậy vẫn cần phải tối ưu hóa và duy trì điều trị trên nhóm bệnh nhân này theo như Hướng dẫn điều trị suy tim của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp hội Suy tim Hoa Kỳ (AHA/ACC/HFSA) năm 2022. Khuyến cáo này dựa trên kết quả từ dữ liệu trong nghiên cứu TRED-HF, cho thấy việc ngừng sử dụng điều trị nội khoa theo hướng dẫn ở bệnh nhân cơ tim giãn nở không triệu chứng có PSTM giảm trước đó khiến tình trạng PSTM xấu đi ở một nửa số bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Dữ liệu trong việc quản lý bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện còn rất hạn chế, đặc biệt trên nhóm dân số bệnh nhân Châu Á.7 Nghiên cứu DELIVER là những dữ liệu đầu tiên đề cập đến hiệu quả của việc khởi trị các điều trị nội khoa theo hướng dẫn ở bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện. Việc thêm đối tượng này sẽ làm tăng dân số bệnh nhân suy tim và người ta đã ước tính rằng có khoảng 10-40% số bệnh nhân suy tim PSTM giảm trước đó sẽ tiến đến giai đoạn PSTM cải thiện. Vì bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện thường được điều trị bởi các bác sĩ đa khoa khi các điều trị nội khoa theo hướng dẫn đã được tối ưu và thường đến thăm khám ở các bác sĩ đa khoa hơn các bác sĩ chuyên khoa tim mạch, do đó những phát hiện này có thể được áp dụng rộng rãi hơn trong cộng đồng y khoa.
Phân tích đã ghi nhận rằng bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện trong nghiên cứu DELIVER ít chịu các gánh nặng về triệu chứng hơn (trong nghiên cứu nhóm bệnh nhân này có tổng điểm triệu chứng KCCQ cơ bản cao hơn) so với những bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%. Điều này một phần có thể do bệnh nhân đã có những cải thiện về triệu chứng trước khi tham gia nghiên cứu do đã được điều trị nội khoa theo hướng dẫn. Mặc dù không có sự khác biệt trong đáp ứng điều trị về việc cải thiện tổng điểm triệu chứng lẫn tiêu chí chính và tiêu chí tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện so với bệnh nhân có PSTM thất trái luôn trên 40%, nhưng sự thấp hơn về mặt con số cho thấy khả năng rằng dapagliflozin có thể điều chỉnh tiến triển bệnh thậm chí tốt hơn ở nhóm suy tim PTSM cải thiện so với nhóm bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%.
Phân tích này vẫn còn một số hạn chế. Dữ liệu về PSTM trước đó được báo cáo bởi nghiên cứu viên và nhóm nghiên cứu không trực tiếp thu thập giá trị PSTM trước đó; tuy nhiên, các đặc điểm dân số ban đầu của nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện khác biệt đáng kể so với nhóm bệnh nhân có PSTM luôn trên 40 cho thấy rằng nhóm bệnh nhân này đại diện cho một kiểu hình độc lập. Tương tự, thử nghiệm DELIVER cũng không thu thập dữ liệu về thời gian điều trị các phương pháp nội khoa khác hay sử dụng các thiết bị y khoa có thể cải thiện được PSTM. Thêm vào đó, sự cải thiện về PSTM có thể bị dao động bởi những nguyên nhân khởi phát suy tim cụ thể, điều này cũng chưa được ghi nhận trong nghiên cứu. Các hướng dẫn gần đây của AHA/ACC/HFSA đã định nghĩa suy tim PSTM cải thiện là suy tim với PSTM thất trái <40%, nhưng sau đó đã tăng lên >40%; thì các định nghĩa khác về bệnh lý này vẫn rất đa dạng. Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu năm 2021 về chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mãn tính định nghĩa suy tim PSTM cải thiện là những bệnh nhân có tiền sử PSTM ≤40% và có PSTM theo dõi sau đó ≥50%; bài viết về định nghĩa phổ quát trong tờ tạp chí suy tim Châu Âu mô tả suy tim PSTM cải thiện là khi bệnh nhân có PSTM tăng ít nhất 10 điểm so với mức PSTM ban đầu ≤ 40%. Điều này cho thấy nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện ngày càng nhận được sự quan tâm của các nhà lâm sàng. Mặc dù hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2022 chưa có định nghĩa và khuyến cáo cụ thể trên bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện. Dù phân tích về nhóm bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện trong DELIVER đã được xác định trước trong kế hoạch phân tích thống kê, nhưng đây là một trong những nghiên cứu dưới nhóm và thử nghiệm DELIVER không được chỉ định cụ thể để đánh giá hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, do nhóm tác giả quan sát thấy không có sự bất đồng nhất về lợi ích điều trị theo tình trạng suy tim PSTM cải thiện và đối tuợng bệnh nhân này đã bị loại khỏi hầu hết các thử nghiệm khác trong nhóm dân số suy tim, những dữ liệu từ nghiên cứu này sẽ cung cấp thông tin cho việc ra quyết định lâm sàng và cập nhật các hướng dẫn thực hành lâm sàng sắp tới về quản lý bệnh nhân suy tim PSTM cải thiện.
Để chẩn đoán và điều trị suy tim PSTM cải thiện, điều quan trọng hơn là PSTM có thể dao động về mức bình thường nhưng sau đó lại giảm, vì vậy cần siêu âm tim nhiều thời điểm để đánh giá. Tăng natriuretic peptide hỗ trợ chẩn đoán, nhưng nồng độ bình thường không thể loại trừ suy tim PSTM bảo tồn hoặc giảm nhẹ. Để cải thiện độ đặc hiệu chẩn đoán của suy tim PSTM cải thiện, chẩn đoán lâm sàng phải được hỗ trợ thêm bằng các phép đo khách quan, bao gồm tăng áp lực đổ đầy thất trái lúc nghỉ hoặc do kích thích (ví dụ, trong khi tập thể dục, bù dịch).7
Tóm lại, trong những bệnh nhân suy tim PSTM cải thện trong nghiên cứu DELIVER, việc sử dụng dapagliflozin so với giả dược đã giúp giảm được tiêu chí gộp bao gồm tử vong tim mạch hoặc tiến triển nặng suy tim, và những tiêu chí khác, kết quả này tương tự với những bệnh nhân có PSTM luôn trên 40%. Những dữ liệu này đóng vai trò là dữ liệu phân ngóm ngẫu nhiên lớn nhất về nhóm đối tượng này và gợi ý rằng những bệnh nhân mắc suy tim PSTM cải thện có triệu chứng có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung dapagliflozin. Đây là chứng cứ quan trọng củng cố cho các khuyến cáo điều trị hiện tại về việc tiếp tục các điều trị nội khoa theo hướng dẫn (đặc biệt là nhóm SGLT2i) trên những bệnh nhân suy tim đã cải thiện triệu chứng và PSTM.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- He Y, Ling Y, Guo W, Li Q, Yu S, Huang H, Zhang R, Gong Z, Liu J, Mo L, Yi S, Lai D, Yao Y, Liu J, Chen J, Liu Y, Chen S. Prevalence and Prognosis of HFimpEF Developed From Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021 Nov 25;8:757596.
- Heidenreich, P. A. et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 145, e895–e1032 (2022).
- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn (Ban hành kèm theo Quyết định số 1857/QĐ-BYT ngày 05 tháng 07 năm 2022 của Bộ trưởng Bộ Y tế).
- Vardeny O, Fang JC, et al. Dapagliflozin in heart failure with improved ejection fraction: a prespecified analysis of the DELIVER trial. Nat Med. 2022 Dec;28(12):2504-2511.
- Kramer DG, Trikalinos TA, Kent DM, Antonopoulos GV, Konstam MA, Udelson JE. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a meta-analytic approach. J Am Coll Cardiol.(2010) 56:392–406.
- Gjesdal O, Bluemke DA, Lima JA. Cardiac remodeling at the population level–risk factors, screening, and outcomes. Nat Rev Cardiol.(2011) 8:673–85.
- Yu X. Heart failure with improved ejection fraction: The current and future in Asian populations. Int J Cardiol. 2022 Jul 1;358:72-73.