Các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOAC) có tác dụng ức chế trực tiếp các yếu tố đông máu, gồm 2 nhóm: rivaroxaban, apixaban, edoxaban ức chế chọn lọc yếu tố Xa và dabigatran ức chế thrombin trực tiếp hay ức chế yếu tố II, ngày càng được sử dụng như một loại thuốc chống huyết khối hiệu quả trong thực hành lâm sàng. Với các ưu điểm vượt trội hơn so với nhóm kháng vitamin K là tác dụng nhanh chóng, khả năng tương tác với thức ăn và thuốc thấp, tác dụng chống đông máu có thể dự đoán được mà không cần phải theo dõi định kỳ nên nhóm thuốc này đang dần được chỉ định thay thế thuốc kháng vitamin K trong điều trị rung nhĩ và huyết khối tĩnh mạch sâu. Tuy nhiên, các biến chứng chính của các NOAC là chảy máu nghiêm trọng hoặc chảy máu đe doạ tính mạng vẫn là một mối lo ngại khi dùng các thuốc này do cần phải đảo ngược kháng đông ngay lập tức nhưng chúng ta thường không sẵn có và chưa quen thuộc với việc sử dụng các chất đảo ngược cũng như các biện pháp để quản lý chảy máu gây ra bởi nhóm thuốc này.
Bài viết này nhằm tổng quan về biến cố chảy máu do NOAC và cách tiếp cận xử trí biến cố chảy máu khi sử dụng nhóm thuốc này.
1. Nguy cơ chảy máu liên quan đến sử dụng NOAC.
Việc sử dụng bất kỳ loại thuốc chống đông máu nào đều làm tăng nguy cơ chảy máu và các biến chứng chảy máu nghiêm trọng, thậm chí có thể đe dọa đến tính mạng. Nguy cơ chảy máu tổng thể của NOAC thấp hơn so với thuốc kháng vitamin K nhưng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa lại cao hơn [3]. Biến chứng này xuất hiện hàng năm ở 2-3 % bệnh nhân dùng NOAC, bao gồm cả xuất huyết tiêu hoá trên hoặc dưới [1]. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 14.264 bệnh nhân, xuất huyết nặng tại đường tiêu hoá gặp phổ biến hơn ở nhóm rivaroxaban (3,2%) so với nhóm warfarin (2,2%) [4]. So sánh tỷ lệ chảy máu nặng qua nghiên cứu ngẫu nhiên trên 18113 bệnh nhân rung nhĩ và có nguy cơ đột quỵ là 3,36% mỗi năm ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi năm ở nhóm dùng liều 110 mg dabigatran hai lần mỗi ngày (P=0,003) [2]. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ chảy máu cần quan tâm là: tuổi cao (đặc biệt >80 tuổi), chức năng thận giảm, nhẹ cân (<60 kg), dùng kèm NSAID, dùng kèm thuốc kháng tiểu cầu, corticoide toàn thân, mới phẫu thuật lớn gần đây.
Tỷ lệ xuất huyết ở nhóm bệnh nhân dùng NOAC tuy thấp hơn nhóm dùng kháng vitamin K tuy nhiên nguy cơ xuất huyết luôn hiện diện, hơn nữa thuốc giải độc đặc hiệu chưa có đầy đủ cho tất cả các hoạt chất NOAC đang sử dụng hiện nay trong thực hành lâm sàng. Vì vậy cần phải luôn lưu ý đến nguy cơ xuất huyết khi sử dụng nhóm thuốc này trên bệnh nhân để có biện pháp quản lý và dự phòng thích hợp.
2. Đánh giá hoạt tính kháng đông của NOAC
Khi dùng NOAC, việc đo lường hiệu quả kháng đông thường quy là không cần thiết, tuy nhiên định lượng tác dụng này lại rất cần thiết khi có chảy máu nặng. Ngoài ra, việc đo lường này cũng cần thiết trong những tình huống cấp cứu khác như biến cố thuyên tắc, cần phẫu thuật khẩn cấp hoặc trong những tình huống đặc biệt như bệnh nhân có suy gan, suy thận, có dùng thuốc gây tương tác hay nghi ngờ quá liều. Khuyến cáo thời gian prothrombin (PT) và/hoặc thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT) nên được kiểm tra ở tất cả các bệnh nhân này.
Các xét nghiệm có tính chất định lượng như thời gian đông máu ecarin (ECT) nhằm đo trực tiếp hoạt động của chất ức chế trực tiếp thrombin, thời gian thrombin pha loãng (DTT) đối với dabigatran, định lượng hoạt tính kháng yếu tố Xa đối với rivaroxaban, edoxaban, apixaban. Tuy nhiên các xét nghiệm này không phổ biến và sẵn có tại bệnh viện, thay vào đó có thể sử dụng một số xét nghiệm định tính như xét nghiệm TT và aPTT.
Các xét nghiệm có tính chất định tính:
- Với dabigatran: sử dụng xét nghiệm aPTT. aPTT kéo dài thể hiện dabigatran có tác dụng; giá trị bình thường chưa loại trừ có dabigatran nhưng giúp loại trừ tác dụng chống đông đáng kể trên lâm sàng của thuốc. Ngoài ra, do thời gian thrombin (TT) rất nhạy với dabigatran, ngay cả nồng độ thuốc thấp cũng có thể dẫn tới kéo dài TT. Do đó, giá trị TT bình thường giúp loại trừ sự có mặt của dabigatran.
- Với thuốc ức chế Xa: đo thời gian prothrombin (PT). Các chất ức chế Xa ảnh hưởng đến PT đáng kể hơn aPTT. Rivaroxaban ảnh hưởng đến PT lớn nhất, thấp nhất là apixaban.
- Không sử dụng INR để đánh giá hiệu quả kháng đông cho các bệnh nhân điều trị NOACs.
3. Xử trí biến chứng chảy máu khi điều trị với các thuốc kháng đông thế hệ mới.
Để điều trị thích hợp các biến chứng chảy máu do sử dụng NOACs thì việc đánh giá bệnh nhân rất quan trọng giúp phân độ nặng của chảy máu, tình trạng kháng đông hoặc bệnh nền chỉ định điều trị kháng đông.
3.1. Đánh giá ban đầu
Đánh giá ban đầu bao gồm đánh giá mức độ nghiêm trọng của chảy máu và mức độ tổn thương cầm máu. Cần khai thác kỹ bệnh sử và các thuốc đang sử dụng. Các câu hỏi cần đặt ra:
- Bệnh nhân còn đang chảy máu hay không?
- Bệnh nhân đang dùng thuốc kháng đông nào?
- Liều cuối cùng bệnh nhân dùng khi nào?
- Bệnh nhân có cố ý hay vô tình uống quá liều kháng đông hay không?
- Bệnh nhân có tiền căn suy gan hay thận không?
- Bệnh nhân có dùng chung với các thuốc gây ảnh hưởng đến đông máu không?
- Bệnh nhân có bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ chảy máu không?
- Nguy cơ thuyên tắc khi ngưng NOAC có cao không? (thang điểm CHA2DS2– VASc)
3.2. Xử trí biến chứng chảy máu khi dùng NOAC
Tuỳ thuộc vào NOAC nào đang được sử dụng mà có các biện pháp xử trí khác nhau. Các biện pháp chia thành biện pháp xử trí chung và xử trí đặc hiệu như sau:
3.2.1. Xử trí chung:
Nguyên tắc chung là ngưng thuốc kháng đông, tận dụng mọi biện pháp cầm máu có thể được như biện pháp cơ học, các chế phẩm đông máu, các thuốc chống tiêu sợi huyết, các biện pháp lấy bỏ thuốc (bệnh nhân uống dưới 3h có thể rửa dạ dày và dùng than hoạt tính). Cũng cần lưu ý là chạy thận nhân tạo chỉ có hiệu quả với dabigatran nhưng không có hiệu quả với rivaroxaban. Tổng quát về xử trí chảy máu thể hiện trong Hình 1, trong đó cần phân biệt chảy máu có hay không có đe dọa tính mạng. Với các trường hợp xuất huyết nhẹ, có thể chỉ cần ngưng sử dụng NOAC. Trường hợp trung bình có thể dùng thêm các biện pháp hỗ trợ cần thiết và cân nhắc sử dụng chất đảo ngược (antidote) trong các trường hợp xuất huyết nặng đe doạ đến tính mạng.
Hình 1. Xử trí chảy máu ở bệnh nhân đang uống NOAC
Tuỳ vào mức độ chảy máu cũng như cơ chế của các thuốc khác nhau trong nhóm NOAC mà cách thức xử trí cụ thể như sau (Bảng 1):
Bảng 1. Xử trí chảy máu cụ thể ở bệnh nhân đang uống NOAC
Ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran) | Ức chế yếu tố Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) | |
Chảy máu không đe dọa tính mạng | Hỏi lại liều và lần uống thuốc sau cùng.
Desmopressin xem xét trong những trường hợp đặc biệt (bệnh lý đông máu hoặc bệnh lý huyết khối). Xem xét lọc máu. Uống than hoạt tính nếu thời gian uống liều cuối chống đông dưới 3h. | Hỏi lại liều và lần uống thuốc sau cùng. Thời gian ổn định cầm máu: 12-24 giờ
Cầm máu tại chỗ. Bù dịch (dịch keo nếu cần) Khối hồng cầu nếu cần Truyền tiểu cầu (nếu < 60 x 109/l hoặc bệnh lý huyết khối) Truyền huyết tương tươi để tăng thể tích huyết thanh (không phải vai trò đảo ngược kháng đông) Tranxamic acid có vai trò hỗ trợ. Desmopressin xem xét trong những trường hợp đặc biệt (bệnh lý đông máu hoặc bệnh lý huyết khối)
|
Chảy máu đe doạ tính mạng | Tất cả các biện pháp trên Phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC): 25 U/kg (có thể lặp lại 1-2 lần) (không có bằng chứng lâm sàng) PCC hoạt hóa (aPCC) 50 IE/kg, tối đa 200 IE/kg/ngày: không có dữ liệu về lợi ích thêm so với PCC. Có thể xem xét trước PCC nếu sẵn có Yếu tố VII hoạt hóa (rFVIIa 90 mg/kg): không có dữ liệu về lợi ích thêm vào, đắt tiền, chỉ có bằng chứng trên động vật. | Tất cả các biện pháp trên Phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC) 25 U/kg (có thể lặp lại 1-2 lần) (không có bằng chứng lâm sàng) PCC hoạt hóa (aPCC) 50 IE/kg, tối đa 200 IE/kg/ngày: không có dữ liệu về lợi ích thêm so với PCC. Có thể xem xét dùng PCC trước nếu sẵn có. Yếu tố VII hoạt hóa (rFVIIa 90 mg/kg): không có dữ liệu về lợi ích thêm vào, đắt tiền, chỉ có bằng chứng trên đ |
3.2.2. Điều trị đặc hiệu
Trên thế giới đã có đầy đủ các chất hoá giải đặc hiệu cho tất cả các thuốc chống đông trong thực hành lâm sàng (Bảng 2).
Bảng 2. Các chất hoá giải đặc hiệu cho chống đông DOAC
Chất đảo ngược | Idarucizumab | Andexanet alfa | Ciraparantag | Phức hợp prothrombin cô đặc |
Thuốc được đảo ngược | Dabigatran | Apixaban, edoxaban, rivaroxaban và heparins | Tất cả DOAC và heparin | Thuốc kháng vitamin K |
Cơ chế | Gắn dabigatran với ái lực cao | Cạnh tranh liên kết Xa với các thuốc ức chế yếu tố Xa | Liên kết không đặc hiệu | Gia tăng/bổ sung các yếu tố đông máu quan trọng |
Đã có số đăng ký tại Việt Nam | Có | Không | không | Không |
Hiện nay, tại Việt Nam mới có chất đảo ngược của dabigatran (Idarucizumab-biệt dược: Praxbind) được cấp số đăng ký lưu hành. Đây là kháng thể đơn dòng từ người; có ái lực kết hợp với dabigatran cao hơn 350 lần so với ái lực của dabigatran với thrombin, gắn kết không đảo ngược, tạo phức hợp thải trừ qua thận từ đó làm mất hoạt tính của dabigatran. Thuốc được FDA chấp thuận vào 10/2015 cho 2 chỉ định bao gồm phẫu thuật cấp cứu, chảy máu đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát. Liều dùng: 5g truyền tĩnh mạch (TM) chia 2 lần, cách nhau ít nhất 15 phút (một lần 2,5g/50ml nước muối sinh lý truyền TM nhanh). Thuốc sẽ trung hòa tới gần 99% nồng độ dabigatran. Thuốc chủ yếu thải qua thận, không tương tác với các thuốc khác, và thời gian bán hủy ngắn. Các thuốc chống đông máu khác (bao gồm cả heparin) không bị ảnh hưởng bởi idarucizumab. Sau 24 giờ, có thể bắt đầu lại dabigatran nếu có chỉ định lâm sàng, khả thi trên lâm sàng và bệnh nhân có huyết động bình thường.
Cần lưu ý về chỉ định của chất đảo ngược trên lâm sàng như sau:
- Chỉ nên chỉ định chất đảo ngược khi thật cần thiết, trong các trường hợp:
+ Chảy máu đe dọa tính mạng ở các cơ quan kín hoặc cơ quan sống còn như xuất huyết nội sọ, xuất huyết phổi, xuất huyết sau phúc mạc, hội chứng chèn ép khoang (compartment syndrome) …
+ Chảy máu không kiểm soát được
+ Phẫu thuật cấp cứu ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao như phẫu thuật tim mạch hoặc lồng ngực, phẫu thuật gan hoặc các cơ quan lớn, phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật chỉnh hình…
+ Can thiệp thủ thuật cấp cứu ở bệnh nhân nguy cơ chảy máu cao như đặt các thiết bị theo dõi áp lực nội sọ, chọc ống sống thắt lưng, đặt thiết bị nội mạch để thẩm tách máu
- Không nên chỉ định trong các trường hợp:
+ Phẫu thuật/thủ thuật theo chương trình.
+ Xuất huyết tiêu hóa đã đáp ứng với các biện pháp hỗ trợ
+ Khi nồng độ thuốc cao hoặc chống đông quá mức mà không kèm xuất huyết.
KẾT LUẬN
Các thuốc chống đông đường uống mới ức chế trực tiếp các yếu tố đông máu bao gồm dabigatran ức chế yếu tố IIa, rivaroxaban và apixaban ức chế yếu tố Xa. Nguy cơ chảy máu nặng với NOACs là thấp hoặc tương đương so với các thuốc chống đông khác, nhưng vẫn có thể có xuất huyết đe dọa tính mạng. Vì thế khi có chảy máu do dùng NOACs chúng ta cần có đánh giá toàn diện về phương diện lâm sàng và cận lâm sàng để phân loại và có chiến lược điều trị thích hợp, đặc biệt khi các thuốc giải độc đặc hiệu chưa có sẵn và đầy đủ cho tất cả các NOAC hiện nay.
Tài liệu tham khảo
1. Moroz E., Karateev A., et al. (2017), "Gastrointestinal bleeding with the use of new oral anticoagulants: Epidemiology, risk factors, treatment, and prevention", Rheumatology Science and Practice, 55, pp. 675-684.
2. Connolly S. J., Ezekowitz M. D., et al. (2009), "Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation", N Engl J Med, 361(12), pp. 1139-51.
3. Oh H. J., Ryu K. H., et al. (2021), "The risk of gastrointestinal hemorrhage with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: A network meta-analysis", Medicine (Baltimore), 100(11), pp. e25216.
4. Patel M. R., Mahaffey K. W., et al. (2011), "Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation", N Engl J Med, 365(10), pp. 883-91.
5. Uptodate (2022), "Risks and prevention of bleeding with oral anticoagulants", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/risks-and-prevention-of-bleeding-with-oral-anticoagulants?search=noac%20GI%20bleeding&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2
6. https://www.cec.health.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0007/326419/noac_guidelines.pdf