Chuyện gì đang xảy ra với aspirin?

 Aspirin trong phòng ngừa tim mạch tiên phát

Vai trò của aspirin trong ức chế kết tập tiểu cầu và phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1]. Lợi ích trên tim mạch của aspirin liều thấp ở bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ, đột quỵ thiếu máu thoáng qua đã được làm rõ qua hơn 200 nghiên cứu trên tổng cộng hơn 200,000 bệnh nhân [2]. Nhiều tổ chức y tế đã khuyến cáo aspirin liều 75 – 100 mg ở bệnh nhân có nguy cơ nhồi máu cơ tim/đột quỵ trong 10 năm > 20%[3 – 5].

Tuy lợi ích trong phòng ngừa biến cố tim mạch thứ phát của aspirin đã được làm rõ, tuy nhiên, vai trò của thuốc ức chế kết tập tiểu cầu này trong phòng ngừa biến cố tim mạch tiên phát ở bệnh nhân có nguy cơ trung bình là một vấn đề gây ra nhiều tranh cãi mặc dù có nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành trong hơn 3 thập kỷ. Việc diễn giải kết quả của các thử nghiệm này trở nên phức tạp được cho là vì nguy cơ gây xuất huyết của aspirin được mô tả ở nhiều mức độ khác nhau, từ các biến cố thường gặp như bầm tím, chảy máu cam cho đến các biến cố hiếm gặp hơn nhưng gây nguy hiểm tính mạng như xuất huyết dạ dày hay đột quỵ xuất huyết.

Bằng chứng đầu tiên về phòng ngừa tiên phát của aspirin

Vào năm 1988, một nghiên cứu đã được tiến hành để làm rõ hiệu lực phòng ngừa tim mạch tiên phát của aspirin [6]. Nghiên cứu bao gồm 22,000 người tham gia nghiên cứu, được phân ngẫu nhiên vào 4 nhóm: (i) aspirin liều 325 mg và beta carotene placebo 50 mg; (ii) aspirin và beta carotene placebo; (iii) aspirin placebo và beta carotene và (iv) aspirin placebo và beta carotene placebo. Sau 4.8 năm theo dõi, số lượng biến cố nhồi máu cơ tim xảy ra ở nhóm người điều trị với aspirin giảm gần 50%. Đối với biến cố đột quỵ, tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa, nhưng số lượng biến cố đột quỵ xảy ra nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân điều trị với aspirin. Không có sự khác biệt giữa các nhóm về số lượng tử vong do tim mạch hoặc tử vong do mọi nguyên nhân [6].

Bằng chứng mới phủ nhận lợi ích phòng ngừa tiên phát: ASCEND, ARRIVE và ASPREE

Vào năm 2018, 3 thử nghiệm có quy mô lớn về lợi ích trong phòng ngừa tim mạch tiên phát của aspirin ASCEND [7], ARRIVE [8], ASPREE [9] đã được tiến hành. Nghiên cứu ASCEND đã được tiến hành để đánh giá hiệu lực và tính an toàn của aspirin liều 100 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường nhưng chưa mắc bệnh tim mạch. Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu bao gồm biến cố tim mạch nghiêm trọng đầu tiên (nhồi máu cơ tim, đột quỵ/đột quỵ thiếu máu thoáng qua hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch, ngoại trừ xuất huyết nội sọ). Tiêu chí an toàn bao gồm biến cố xuất huyết nghiêm trọng (xuất huyết nội sọ, xuất huyết nội nhãn ảnh hưởng đến tầm nhìn, xuất huyết dạ dày hoặc xuất huyết khác). Nghiên cứu bao gồm 15,480 người tham gia. Qua hơn 7.4 năm theo dõi, tỷ lệ bệnh nhân mắc các biến cố tim mạch thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm aspirin so với giả dược (8.5% vs 9.6%). Ngược lại, tỷ lệ bệnh nhân mắc các biến cố xuất huyết nghiêm trọng lại cao hơn có ý nghĩa ở nhóm aspirin so với nhóm giả dược (4.1% vs 3.2%). Như vậy, nghiên cứu ASCEND cho thấy aspirin phòng ngựa hiệu quả biến cố tim mạch tiên phát nhưng đồng thời làm tăng nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân đái tháo đường chưa từng mắc bệnh tim mạch [7].

Thử nghiệm ARRIVE được tiến hành để làm rõ hiệu lực của aspirin dạng bao tan trong ruột, liều 100 mg /ngày trong việc làm giảm biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ và các biến cố tim mạch khác ở những người có nguy cơ tim mạch trung bình (nguy cơ bệnh tim mạch vành 10 năm 10 – 20%), loại trừ bệnh nhân mắc đái tháo đường. Ngoài ra, ARRIVE cũng đánh giá tính an toàn của aspirin. Nghiên cứu bao gồm tổng cộng 12,546 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm aspirin và giả dược. Sau thời gian theo dõi trung vị là 60 tháng, phân tích intention – to – treat cho thấy tỷ lệ biến cố tim mạch ở nhóm aspirin là 4.29%, tỷ lệ này ở nhóm giả dược là 4.48% (khác biệt không có ý nghĩa). Tỷ lệ bệnh nhân bị xuất huyết dạ dày cao hơn có ý nghĩa ở nhóm aspirin (0.97% vs 0.46%). Tỷ lệ của các biến cố có hại nghiêm trọng tổng thể là tương tự nhau giữa 2 nhóm aspirin và giả dược. Kết quả của thử nghiệm ARRIVE cho thấy aspirin không có lợi ích trong phòng ngừa tim mạch tiên phát ở bệnh nhân không mắc đái tháo đường có nguy cơ trung bình, tuy nhiên lại làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết [8].

Thử nghiệm ASPREE được tiến hành trên người cao tuổi khỏe mạnh (không mắc bệnh tim mạch, không bị sa sút trí tuệ hoặc tàn tật) ở Australia và Hoa Kỳ. Nghiên cứu bao gồm 19,144 người tham gia nghiên cứu. Sau 4.7 năm theo dõi, tỷ lệ mắc bệnh tim mạch thấp hơn ở nhóm aspirin so với nhóm giả dược (không có ý nghĩa). Tương tự kết quả của thử nghiệm ASCEND và ARRIVE, tỷ lệ bệnh nhân bị xuất huyết nghiêm trọng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm aspirin so với giả dược [9]. Như vậy, aspirin không có lợi ích giảm nguy cơ tim mạch nhưng lại làm tăng nguy cơ xuất huyết ở người cao tuổi.

Như vậy, nhìn chung aspirin chỉ làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim khoảng 11% ngưng lại làm tăng đến 58% nguy cơ xuất huyết dạ dày và 31% nguy cơ xuất huyết nội sọ.

Nhiều tổ chức quay lưng với chỉ định phòng ngừa tim mạch tiên phát của aspirin

Các bằng chứng mới về lợi ích phòng ngừa tiên phát tim mạch của aspirin đã dẫn đến những thay đổi về khuyến cáo phòng ngừa tim mạch tiên phát của U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). Cụ thể, USPSTF đã giảm mức độ khuyến cáo liên quan đến sử dụng aspirin trong phòng ngừa tim mạch tiên phát, trước đây, USPSTF khuyến cáo “nên” khởi đầu aspirin liều thấp ở người lớn 50 – 59 tuổi, tuy nhiên, khuyến cáo mới cập nhật sau loạt bằng chứng mới đã giảm xuống “cân nhắc” khởi đầu aspirin ở người 40 – 49 tuổi có nguy cơ tim mạch > 10% [11].

Bảng 1. Thay đổi trong chỉ định của USPSTF 2022 về việc sử dụng aspirin cho chỉ định phòng ngừa tim mạch tiên phát

Tương tự, Viện Tim mạch Hoa Kỳ (American College of Cardiology) và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association) cũng giảm mức độ khuyến cáo kê đơn aspirin trong phòng ngừa tim mạch tiên phát từ “khuyến cáo mạnh” xuống thành một lời tuyên bố không rõ ràng “aspirin liều thấp có thể được cân nhắc để phòng ngừa tim mạch tiên phát ở một số bệnh nhân chọn lọc từ 40 – 70 tuổi” [12].

Nhiều thuốc mới trong nhóm chất ức chế thụ thể P2Y12 đã cho thấy lợi ích làm giảm biến cố mắc nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp nhưng lại khá an toàn. Tuy nhiên, bằng chứng về các thuốc nhóm ức chế thụ thể P2Y12 cũng chỉ được tiến hành trên bệnh nhân vốn đã được chẩn đoán mắc bệnh tim mạch, nên hiệu lực trên phòng ngừa tim mạch tiên phát vẫn còn là một ẩn số. Hiện vẫn chưa có thử nghiệm nào về các nhóm thuốc này trong phòng ngừa biến cố tim mạch tiên phát được đăng ký.

Bàn luận

Một số ý kiến cho rằng ở bệnh nhân > 60 tuổi có nguy cơ tim mạch cao, không thể cai thuốc lá, có nguy cơ xuất huyết thấp, aspirin có thể vẫn là lựa chọn phòng ngừa tiên phát phù hợp [12]. Quyết định điều trị ngày nay tốt nhất là nên được cá nhân hóa, do vậy, đối với từng bệnh nhân, cần cân nhắc giữa lợi ích, nguy cơ và sở thích của bệnh nhân khi đưa ra quyết định điều trị.

---

Tài liệu tham khảo

1. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, O’Connor EA, Whitlock EP. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016; 164: 804–13.
2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–60.
3. Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, et al. World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation 2011; 124: 2458–73.
4. Bibbins-Domingo K. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2016; 164: 836–45.
5. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2315–81.
6. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 313–16.
7. Relman AS. Aspirin for the primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med. 1988 Jan 28;318(4):245-6. doi: 10.1056/NEJM198801283180410.
8. ASCEND Study Collaborative Group; Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1529-1539. doi: 10.1056/NEJMoa1804988.
9. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1509-1518. doi: 10.1056/NEJMoa1805819.
10. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al; ARRIVE Executive Committee. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Sep 22;392(10152):1036-1046. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X.
11. US Preventive Services Task Force; Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al. Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2022 Apr 26;327(16):1577-1584. doi: 10.1001/jama.2022.4983.
12. The Saga of Aspirin in Preventing Heart Disease - Medscape - April 24, 2024.