Chất thụ thể GLP-1: những điều cần biết

 

Mở đầu

Chất chủ vận thụ thể glucagon – like – peptide – 1 (GLP – 1) là nhóm thuốc được sử dụng để điều trị đái tháo đường type 2 và béo phì. Trong nhiều năm vừa qua, chất chủ vận thụ thể GLP – 1 đã trở thành tâm điểm nghiên cứu trong lĩnh vực chuyển hóa, tim mạch và đái tháo đường. Với bằng chứng mới về hiệu quả và tính an toàn của chất chủ vận thụ thể GLP – 1 thường xuyên được báo cáo và cập nhật, chất chủ vận thụ thể GLP – 1 khiến không ít nhân viên y tế gặp khó khăn khi kê đơn. Vì vậy, đội ngũ Docquity giới thiệu bài viết này đến bạn đọc, nhằm tổng kết những thông tin cơ bản về hiệu quả và tính an toàn của chất chủ vận thụ thể GLP – 1 dựa trên bằng chứng mới nhất.

Cơ chế hoạt động của chất chủ vận thụ thể GLP – 1

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 gắn kết và hoạt hóa thụ thể GLP – 1, tương tự GLP – 1 nội sinh. GLP – 1 là hormone incretin được phóng thích sau khi tiêu hóa carbohydrate hoặc chất béo. Ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2, nồng độ GLP – 1 giảm để đáp ứng với lượng glucose tải. GLP – 1 giúp tăng tiết insulin, tăng tổng hợp insulin phụ thuộc glucose và tăng tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tụy trong các nghiên cứu in vivo khi nồng độ glucose tăng. Bên cạnh việc tăng tiết insulin và tăng cường tổng hợp insulin, GLP – 1 đồng thời ức chế tiết glucagon, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, giảm lượng thức ăn nạp vào do giảm cảm giác ngon miệng và tăng cường tăng sinh tế bào beta. Bằng chứng lâm sàng đã cho thấy chất chủ vận thụ thể GLP – 1 hỗ trợ phục hồi chức năng tiết insulin, từ đó cải thiện việc kiểm soát đường huyết và làm giảm khối lượng cơ thể ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 21.

Chất chủ vận kép incretin (dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)/ GLP-1) gắn kết với cả thụ thể GIP và GLP – 1 (mạnh hơn với thụ thể GIP). GIP ức chế hoạt động tiết của dạ dày, kích thích tiết insulin và có hiệu quả trên mô mỡ tương tự insulin - ức chế phân giải lipid và kích thích tổng hợp lipid. Chất chủ vậ kéo bổ sung tác động tiết insulin phụ thuộc glucose của GLP – 1 vào tác động kích thích sản sinh glucagon trong giai đoạn nhịn đói và nồng độ glucose máu giảm. Nhìn chung, GLP – 1 và GIP có tác động tuần tự, cụ thể GLP – 1 ức chế tiết glucagon khi nồng độ glucose huyết tương tăng cao, trong khi đó GIP phát huy tác động khi nồng độ glucose thấp. Bên cạnh việc bổ trợ cho tác động của GLP – 1 (vì GIP có vai trò cân bằng nội môi lipid), GIP còn cải thiện tác động giảm cân của GLP – 1 2 – 4.

Sử dụng trong điều trị

Đái tháo đường type 2

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 đã cho thấy lợi ích trên tim mạch và được khuyến cáo khởi đầu điều trị ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 có nguy cơ cao hoặc đã được chẩn đoán mắc bệnh tim mạch, có thể phối hợp hoặc không phối hợp với metformin tùy thuộc vào nhu cầu kiểm soát đường huyết.

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 cải thiện một số kết cục lâm sàng chẳng hạn như tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc mắc bệnh thận mạn khi phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (dựa theo nhu cầu kiểm soát đường huyết) ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao hoặc đã được chẩn đoán suy tim hoặc bệnh thận mạn nhưng không dung nạp với chất đồng chủ vận natri – glucose 2 (SGLT2i).

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 được khuyến cáo như lựa chọn hàng 2, hàng 3 để bổ sung vào phác đồ metformin ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 chưa được chẩn đoán bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ cao, bệnh nhân suy tim hoặc mắc bệnh thận mạn có nhu cầu tối thiểu hóa nguy cơ hạ đường huyết quá mức và/hoặc thúc đẩy giảm cân 5, 6.

Tirzepatide – hoạt chất chủ vận kép incretin đã cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện nồng độ đường huyết hiệu quả hơn các lựa chọn hạ đường huyết khác. Thử nghiệm SURPASS đã cho thấy hiệu lực của tirzepatide ở nhiều nhóm bệnh nhân khi đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc điều trị khác7. Tirzepatide đồng thời cũng cho thấy hiệu quả cải thiện nồng độ lipid, giảm huyết áp và cải thiện nồng độ của các dấu chỉ viêm trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhiều thử nghiệm cho thấy tirzepatide không làm tăng nguy cơ của các biến cố tim mạch. Trong thử nghiệm lâm sàng của tirzepatide trên bệnh nhân đái tháo đường, tirzepatide đã cho thấy khả năng cải thiện các chỉ số tim mạch – chuyển hóa. Tuy nhiên, vẫn chưa có kết luận cuối cùng về hiệu quả giảm tỷ lệ mắc biến cố tim mạch chính của tirzepatide 8, 9.

Liraglutide, semaglutide, dulaglutide có nhiều bằng chứng cho thấy lợi ích trên tim mạch nhất, exenatide có ít bằng chứng hơn và lixisenatide vẫn chưa có bằng chứng về lợi ích trên tim mạch 5, 6, 10 – 12.

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 đã cho thấy hiệu quả giảm cân ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 nhờ vào cơ chế làm chậm thời gian làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no. Nhiều nghiên cứu cho thấy chất chủ vận thụ thể GLP – 1 có thể làm giảm 1 – 4.4 kg trong 3 – 4 tháng ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 thừa cân [13 – 15]. Tirzepatide có hiệu quả giảm cân tốt hơn các thuốc điều trị đái tháo đường khác vì cơ chế tác động kép, làm giảm cân nặng, tiêu thụ thức ăn và chất béo. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có thể giảm 7.6 kg với tirzepatide liều 5 mg, 9.3 kg với tirzepatide liều 10 mg và 11.2 kg với tirzepatide liều 15 mg trong hơn 40 tuần.

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 tác động ngắn thường ổn định hơn ở bệnh nhân tăng đường huyết sau bữa ăn. Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 tác động kéo dài (có tác động kéo dài ≥ 24 giờ) thường ổn định hơn ở bệnh nhân tăng nồng độ đường huyết đói15.

Cho đến nay, trong số các chất chủ vận thụ thể GLP – 1, chỉ có liraglutide và exenatide phóng thích kéo dài là được chấp thuận cho đối tượng trẻ em ≥ 10 tuổi mắc đái tháo đường.

Béo phì, giảm cân và kiểm soát cân nặng

Liraglutide và semaglutide là các thuốc đã được FDA chấp thuận cho chỉ định giảm cân và kiểm soát cân nặng ở bệnh nhân mắc bệnh béo phì. Liraglutide và semaglutide được chỉ định cho bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu tối tiểu 30 kg/m2 hoặc BMI ≥ 27 kg/m2 có tối thiểu 1 bệnh mắc kèm (chẳng hạn như tăng huyết áp, đái tháo đường type 2 hoặc rối loạn lipid máu).

Bảng 1. Chất chủ vận thụ thể GLP – 1, chất chủ vận kép incretin

Tác động bất lợi – độc tính

Tác động bất lợi trên đường tiêu hóa

Buồn nôn/nôn là những tác động bất lợi phổ biến trên đường tiêu hóa của các chất chủ vận thụ thể GLP – 1, các tác động bất lợi này chỉ xảy ra trong thời gian ngắn khi mới bắt đầu điều trị với các chất chủ vận thụ thể GLP – 1 và hiếm khi dẫn đến ngưng điều trị. Khi mới bắt đầu điều trị với chất chủ vận GLP – 1 tác động ngắn, việc điều chỉnh chế độ liều có thể làm giảm biến cố của các tác động trên đường tiêu hóa. Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 tác động kéo dài thường gây ra ít tác động bất lợi trên đường tiêu hóa hơn chất chủ vận thụ thể GLP – 1 tác động ngắn.

Hạ đường huyết quá mức

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 và chất chủ vận kép incretin GIP/GLP – 1 được xem là có nguy có hạ đường huyết quá mức thấp. Phối hợp với insulin hoặc chất kích thích tiết insulin (insulin secretagogues) (chẳng hạn như sulfonylurea) thường làm tăng nguy cơ hạ đường huyết quá mức. Cân nhắc giảm liều của insulin hoặc các chất kích thích tiết insulin khi điều trị phối hợp.

Một số vấn đề liên quan đến tính an toàn

Viêm tụy

Một nghiên cứu được công bố trên tạp chí JAMA đã cho thấy bệnh nhân được giảm cân với chất chủ vận thụ thể GLP – 1 có nguy cơ viêm tụy tăng cao gấp 9 lần so với bệnh nhân được giảm cân với bupropion. Tỷ lệ tắc nghẽn ruột và liệt dạ dày cũng thường xuyên được báo cáo hơn ở bệnh nhân được điều trị với chất chủ vận thụ thể GLP – 115.

Trầm cảm và suy nghĩ/hành vi tự tử

Hành vi và suy nghĩ tự tử đã được báo cáo ở một số thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị với chất chủ vận thụ thể GLP – 1 để kiểm soát cân nặng. Những báo cáo này đã khiến Cơ quan Kiểm soát Dược phẩm Châu Âu vào cuộc và điều tra 150 trường hợp báo cáo hành vi/suy nghĩ tự tử được điều trị với liraglutide hoặc semaglutide. Vào tháng 1 năm 2024, Cục Kiểm soát Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã công bố rằng không có bằng chứng về việc sử dụng chất chủ vận thụ thể GLP – 1 để điều trị đáo tháo đường type 2 và kiểm soát cân nặng gây ra hành vi/suy nghĩ tự tử.

Bàn luận

Chất chủ vận thụ thể GLP – 1 là lựa chọn có thể mang đến nhiều lợi ích cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh nhân cần phải kiểm soát cân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao hoặc đã được chẩn đoán mắc bệnh tim mạch. Tuy nhiên, song song với việc khẳng định hiệu lực điều trị, thì các bằng chứng về an toàn của chất chủ vận thụ thể GLP – 1 cũng được báo cáo thường xuyên hơn. Khi kê đơn chất chủ vận thụ thể GLP – 1 cho bệnh nhân, cần cân nhắc về tỷ lệ lợi ích/nguy cơ.

---

Tài liệu tham khảo

1. Garber AJ. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists. Diabetes Care. 2011; 34(Supplement 2):S279-S284.
2. Tall Bull S, Nuffer W, Trujillo JM. Tirzepatide: A novel, first-in-class, dual GIP/GLP-1 receptor agonist. J Diabetes Complications. 2022;36:108332.
3. Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. Tirzepatide: A Systematic Update. Int J Mol Sci. 2022;23:14631.
4. Cho YK, La Lee Y, Jung CH. The Cardiovascular Effect of Tirzepatide: A Glucagon-Like Peptide-1 and Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Dual Agonist. J Lipid Atheroscler. 2023;12:213-222.
5. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2022. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl 1):S1-S270. Available at: https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1
6. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by The American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm 2019 Executive Summary. Endocrine Pract 2019;25:69-100.
7. Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021;12:143-157.
8. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al.; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomized, open-label, parallel-group, multicenter, phase 3 trial. Lancet. 2021;398:1811-1824.
9. Sattar N, McGuire DK, Pavo I, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med. 2022;28:591-598.
10. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669-2701.
11. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2019. Epub ahead of print, doi: 10.2337/dci19-0066.
12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394:121-130.
13. Htike ZZ, Zaccardi, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(4):524-36.
14. Uccellatore A, Genovese S, et al. Comparison review of short-acting and long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Ther. 2015; 6(3):239-56.
15. What Is the Dark Side of GLP-1 Receptor Agonists? - Medscape - Dec 01, 2023.