Mở đầu
Tình trạng mở rộng của các tác nhân kháng thuốc thực sự là một thách thức trong điều trị hiện nay và được xem là một vấn đề đáng quan ngại trên toàn cầu [1,2]. Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization – WHO) đã tuyên bố vi sinh vật kháng thuốc là một trong 10 vấn đề đe dọa sức khỏe cộng đồng mà con người phải đối mặt [2]. Hiện nay, đã có nhiều thuật ngữ dùng để mô tả các tác nhân kháng thuốc như đa kháng thuốc (multidrug resistant – MDR), toàn kháng (pandrug resistant – PDR) và kháng thuốc mở rộng (extensively drug-resistant – XDR).
Những tiến bộ trong nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới có vai trò quan trọng trong việc điều trị một số tác nhân gram (-) kháng thuốc hiện nay như CRE (carbapenem-producing Enterobacteriaceae) và Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem (carbapenem-resistant P. aeruginosa – CRPA) [1]. Tuy nhiên, lĩnh vực nghiên cứu và phát triển kháng sinh hiện nay không thực sự có nhiều bứt phá. Trong năm 2019, WHO đã xác định 32 kháng sinh đang được phát triển về mặt lâm sàng, tuy nhiên chỉ có 6 kháng sinh được nhận định là một sáng chế mới [2].
Kháng vi sinh (antimicrobial) bao gồm kháng sinh (antibiotic), kháng virus (antivirus), kháng nấm (antifungal) và kháng ký sinh trùng (antiparasite) được dùng để điều trị nhiễm trùng ở người, động vật và thực vật [2].
Đề kháng kháng sinh xảy ra khi vi khuẩn, virus, nấm và ký sinh trùng biến đổi theo thời gian và không còn đáp ứng với thuốc điều trị nhiễm khuẩn, dẫn đến khó khăn trong điều trị và gia tăng nguy cơ lây lan nhiễm trùng, nguy cơ mắc bệnh nặng và nguy cơ tử vong [2].
Một số bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục và một số dạng tiêu chảy. Tỷ lệ cao vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh điều trị được phát hiện trên toàn thế giới, ví dụ tỷ lệ đề kháng ciprofloxacin của Escherichia coli là 8.4 – 92.9% và Klebsiella pneumoniae là 4.1 – 79.4% [2].
Cơ chế hoạt động của kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh
Kháng sinh có thể được phân nhóm dựa trên cơ chế hoạt động, có một số nhóm kháng sinh chính như sau:
- Ức chế tổng hợp thành tế bào
- Khử cực màng tế nào
- Ức chế tổng hợp protein
- Ức chế tổng hợp acid nucleic
- Ức chế con đường trao đổi vật chất của vi khuẩn
Bảng 1 phân nhóm kháng sinh dựa trên cơ chế tác động và ví dụ tương ứng. Một số yếu tố có thể góp phần làm tăng tỷ lệ đề kháng như tăng sử dụng kháng sinh (ở cả người và động vật) và kê đơn kháng sinh không phù hợp trong điều trị. Một số ví dụ cho việc kê đơn kháng sinh không phù hợp như khởi đầu điều trị bằng kháng sinh phổ rộng một cách không cần thiết hoặc lựa chọn kháng sinh bị đề kháng. Tiền sử điều trị bằng kháng sinh có thể khiến bệnh nhân có nguy cơ nhiễm tác nhân kháng thuốc [3].
Bảng 1. Phân nhóm kháng sinh dựa trên cơ chế tác động
Vi khuẩn đề kháng kháng sinh thường hoạt động đồng thời theo nhiều cơ chế đề kháng kháng sinh. Một số cơ chế đề kháng kháng sinh bao gồm:
- Biến đổi kháng sinh
- Thoái biến kháng sinh
- Bơm ngược (efflux pumps)
- Biến đổi đích tác động
- Cô lập kháng sinh (antibiotic sequestration)
- Bỏ qua đích tác động (target bypass).
Trong đó, biến đổi kháng sinh là cơ chế thường gặp ở các tác nhân kháng thuốc, đặc biệt đối với kháng sinh aminoglycoside, chloramphenicol và β – lactam. Bơm ngược cũng là một cơ chế thường gặp ở vi khuẩn và thường kết hợp với các cơ chế khác (chẳng hạn như biến đổi đích tác động hoặc biến đổi kháng sinh). Cơ chế cô lập kháng sinh thường liên quan đến protein gắn thuốc, ngăn không cho kháng sinh tiếp cận đích tác động [4].
Kháng sinh thường dùng trong điều trị tác nhân đa kháng
Colistin
Phổ tác động của colistin có bao gồm các tác nhân gram (-) MDR và XDR, chủ yếu là Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa. hối hợp colistin và ceftazidime/avibactam cho thấy hoạt tính kháng lại Enterobacteriaceae trong thử nghiệm in vitro. Theo báo cáo của Mạng lưới Quốc tế về Giám sát Đề kháng Tối ưu (International Network For Optimal Resistance Monitoring – INFORM) từ 2012 – 2015 cho thấy ceftazidime/avibactam là lựa chọn tiềm năng với tỷ lệ nhạy 99.4%, tỷ lệ nhạy của colistin là 82.8%. Đối với P.aeruginosa, tỷ lệ nhạy của colistin và ceftazidime/avibactam lần lượt là 99.6% và 92.4% [5].
Hiệu lực hiện nay của colistin được ngoại suy từ báo cáo của các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator Associated Pneumonia – VAP) do MDR và XDR, tuy nhiên các nghiên cứu này vẫn còn nhiều khiếm khuyết về thiết kế nghiên cứu, liều dùng, không có liều nạp,… Ngoài ra, vấn đề phối hợp colistin với các kháng sinh khác cũng là một vấn đề được chú ý và có nhiều tranh luận trái chiều. Hiện nay có một số ít bằng chứng cho thấy colistin đơn trị có hiệu quả hơn trong điều trị P.aeruginosa kháng carbapenem [5].
Fosfomycin
Fosfomycin được phát hiện vào những năm 60. Cùng với sự phát triển của nhiều khác sinh khác, fosfomycin đã sớm bị lãng quên và ít được lựa chọn trong điều trị. Tuy nhiên, gần đây fosfomycin lại được lựa chọn nhiều trong thực hành khi có hiệu lực đối với bệnh nhân nặng nhiễm vi khuẩn gram (-) XDR và PDR [5].
Nghiên cứu in vitro cho thấy fosfomycin có hiệu lực kháng Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Esherichia coli sản sinh β– lactamase phổ rộng (extended spectrum beta-lactamase – ESBL) và K. pneumoniae > 80%. Kết quả của thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, pha 2 đã cho thấy fosfomycin đường tiêm tĩm mạch không thua kém piperacillin/tazobactam ở bệnh nhân nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng hoặc viêm bể thận cấp [6]. Tuy nhiên, fosfomycin không phải là lựa chọn rộng rãi trong điều trị nhiễm MDR. [5]
Tigecycline
Tigecycline được xem là tác nhân điều trị nhiễm khuẩn do CRE và CRAB (Acinetobactre baumannii kháng carbapenem). Tygecycline liều cao hơn (100 mg x 2 lần/ngày sau 200 mg liều nạp) được ủng hộ trong điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, nhiễm A. baumannii và nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên đây chỉ là chỉ định off – label của tigecycline. Giảm nồng độ fibrinogen là tác động có hại đã được báo cáo của việc tăng liều tigecycline, ngoài ra tác động có hại trên đường tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy và nôn) cũng thường gặp hơn khi so sánh với điều trị bằng liều tiêu chuẩn [5].
Tigecycline cũng có thể phối hợp với các kháng sinh khác, trước khi có nhiều kháng sinh mới ra đời. Trước đây, tigecycline thường phối hợp với colistin và meropenem. Phối hợp giữa tigecycline và colistin, tigecycline và polymyxin B đã cho thấy tác động hiệp đồng trên mô hình in vivo và in vitro trong thử nghiệm trên động vật. Tigecycline có thể vẫn sẽ là một kháng sinh có nhiều giá trị [5].
Aminoglycoside
Aminoglycoside thường được dùng kết hợp với kháng sinh khác nhóm và thường chỉ dùng đơn trị trong nhiễm trùng đường tiết niệu. Tỷ lệ đáp ứng với aminoglycoside là 88% khi dùng đơn trị, trong khi phối hợp với polymyxin chỉ đạt 64% trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. Điều trị bằng aminoglycoside gặp nhiều trở ngại do đặc tính dược động/dược lực (pharmacokinetic/pharmacodynamic – PK/PD) phức tạp [5].
Việc tối ưu hóa sử dụng aminoglycoside còn gặp nhiều hạn chế. Đầu tiên là sự khác biệt tiêu chuẩn về ngưỡng xác định đề kháng của các tổ chức quốc tế (ví dụ: amikacin có 2 tiêu chuẩn khác nhau theo Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng xét nghiệm - The Clinical and Laboratory Standards Institute (ICLS) 16 mg/L và Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm Độ nhạy cảm của Kháng sinh - European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 8 mg/L) [5].
Điều trị bằng aminoglycoside 1 lần/ngày trong thời gian ngắn (5 – 7 ngày) có thể làm giảm bớt độc tính trên thận khi so với aminoglycoside nhiều liều/ngày. Tổn thương trên thận, sốc nhiễm trùng và điều trị kéo dài (> 10 ngày) đều làm tăng nguy cơ độc thận, do vậy cần phải theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (therapeutic drug monitoring – TDM) khi điều trị bằng aminoglycoside. Thông thường, khi điều trị bệnh nhân bị nhiễm CRE nghiêm trọng cần được điều trị bằng aminoglycoside liều cao hơn để đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh [5].
Carbapenem
Trước khi có những phối hợp kháng sinh β – lactam/chất ức chế β – lactamase mới có phổ trên KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), carbapenem được xem là liệu pháp hiệu quả để điều trị nhiễm khuẩn do các chủng sản sinh carbepenemase. Các phối hợp có chứa carbapenem dường như có hiệu quả nhất ở bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao (chẳng hạn bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn).
Bảng 2 đề cập đến một liều dùng, hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận cũng như một số đặc điểm thực hành của các kháng sinh thường dùng
Bảng 2. Liều dùng và đặc điểm trên thực hành của một số kháng sinh thường dùng trong điều trị tác nhân đa kháng
Kháng sinh mới trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng
Ceftolozane/tazobactam
Phối hợp ceftolozane/tazobactam có phổ trên P. aeruginosa do ceftolozane có ái lực cao với protein gắn kết penicillin (penicilline – binding protein) của nhóm vi khuẩn này. Ceftolozane có cấu trúc oxyimino – cephalosporin tương tự ceftazidime còn tazobactam có hoạt tính kháng ESBL ổn định. Phối hợp ceftolozane/tazobactam bị thủy phân bởi men carbapenemase. Trong thử nghiệm in vitro, phối hợp ceftolozane/tazobactam có phổ trên P.aeruginosa, Enterobacteriaceae, Burkholderia spp. Và Stenotrophomonas maltophilia nhưng không có phổ trên A.baumannii. Phối hợp này cũng được xem như có phổ trên Streptococcus spp (ngoại trừ S. pneumoniae), không có phổ trên staphylococci và enterococci và có phổ hạn chế trên vi khuẩn kỵ khí.
Phối hợp ceftolozane/tazobactam được chấp thuận ở Hoa Kỳ và Châu Âu với chỉ định cIAI và cUTI. Liều lượng ceftolozane/tazobactam được chấp thuận tương ứng với MIC 4 mg/L ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và 8 mg/L ở bệnh nhân suy giảm độ thanh thải thận.
Ceftazidime/avibactam
Avibactam là chất ức chế β – lactamase, hỗ trợ bảo toàn tác dụng của ceftazidime đối với đa số chủng tiết β – lactamase. Tuy nhiên, avibactam không thể ức chế chủng vi khuẩn tiết metallo – β – lactamase. Ceftazidime/avibactam được FDA và EMA chấp thuân cho chỉ định cIAI, cUTI và HAP/VAP. Ngoài ra, EMA còn chấp thuận ceftazidime/avibactam cho chỉ định nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram (-) hiếu khí ở bệnh nhân trưởng thành có hạn chế lựa chọn trong điều trị. Theo EUCAST, MIC cho ceftazidime/avibactam đối với cả Enterobacteriaceae và P. aeruginosa là ≤ 8 mg/L.
Ceftazidime/avibactam là một trong những kháng sinh có vai trò quan trọng hàng đầu, phối hợp này cũng là kháng sinh đầu tiên có mặt trên thị trường có phổ trên KPC và vi khuẩn sản sinh OXA (oxacillinase). Dữ liệu hậu mãi cũng cho thấy nhiều ưu điểm của phổi hợp này, về cả đáp ứng lâm sàng, tỷ lệ sống sót và tác động bất lợi. Cho tới nay, vẫn chưa có đủ bằng chứng để thiết lập chế độ đơn trị ceftazidime/avibactam vì các báo cáo trước đây trong điều trị nhiễm khuẩn CRE đều can thiệp bằng các phối hợp kháng sinh. Tuy nhiên, nhiều ý kiến chuyên gia từ Hiệp hội Các bệnh Truyền nhiễm Italia và Hy Lạp cho rằng có thể đơn trị trong trường hợp nhiễm khuẩn không đe dọa tính mạng.
Vì có phổ trên Enterobacteriaceae sản sinh ESBL và P. aeruginosa, Ceftazidime/avibactam được khuyến cáo lựa chọn trong các phác đồ kinh nghiệm ở bệnh nhân có nguy cơ nhiễm MDR cao.
Meropenem/vaborbactam
Meropenem/vaborbactam được FDA chấp thuận cho chỉ định cUTI (gồm cả viêm bể thận). Kết quả của nghiên cứu pha 3 cho thấy meropenem/vaborbactam không thua kém piperacillin/tazobactam trong điều trị cUTI (gồm cả viêm bể thận). Năm 2018, EMA chấp thuận chỉ định cIAI, cUTI, HAP, VAP và nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân trưởng thành và nhiễm khuẩn do vi khuẩn hiếu khí ở bệnh nhân có hạn chế lựa chọn điều trị.
Plazomicin
Plazomicin là aminoglycoside bán tổng hợp thế hệ sau. Plazomicin có phổ trên Enterobacteriaceae MDR. Tuy nhiên plazomicin dễ bị phá hủy bởi enzym ribosomal ribonucleic acid (rRNA) methyltransferase. Enzym này có thể kháng lại hầu hết aminoglycoside, gồm cả plazomicin. rRNA methyltransferase có mặt ở Enterobacteriaceae, P. aeruginosa và A. baumannii.
Lợi ích lớn nhất của plazomicin là tác dụng kháng khuẩn phụ thuộc liều. Plazomicin cũng là aminoglycoside có ít độc tính và có triển vọng trong việc điều trị nhiễm khuẩn khó trị. Plazomicin có khả năng thâm nhập vào phổi tốt nên được xem là lựa chọn phù hợp trong VAP. Tuy nhiên, thông thường aminoglycoside ít được dùng đơn trị, do vậy, có thể phối hợp plazomicin với các phối hợp β – lactam/chất ức chế β – lactamase.
Eravacycline
Eravacycline là fluorocycline tổng hợp và có cơ chế hoạt động, cấu trúc và phổ tương tự tigecycline. Eravacycline có phổ trên bacilli gram (-) (ngoại trừ P. aeruginosa) bất kể vi khuẩn đó đề kháng các nhóm kháng sinh khác (Enterobacteriaceae tiết ESBL, KPC, A. baumannii MDR) và vi khuẩn gram (+) (staphylococci – bao gồm MRSA, enterococci – bao gồm VRE). Lợi ích của eravacycline so với tigecycline là hoạt tính trên cả gram (+) và gram (-) mạnh hơn trong môi trường in vitro, sinh khả dụng đường uống cao, hạn chế khả năng tương tác thuốc và có hoạt tính mạnh hơn trên biofilm.
Cefiderocol
Cefiderocol là khangsinh mới được FDA chấp thuận năm 2019 cho chỉ định cUTI và mở rộng sang HAP/VAP vào năm 2020. Cefiderocol có thể kháng > 90% Enterobacteriaceae và có MIC50/90 đối với Enterobacteriaceae tiết ESBL và AmpC là 2/8 mg/L. Cefiderocol cũng kháng được > 90% Acinetobacter spp. và P.aeruginosa (bao gồm cả những chủng kháng carbapenem) [5, 6].
Thử nghiệm lâm sàng so sánh cefiderocok và imipenem/cilastin trong điều trị cUTI (tác nhân gây bệnh chủ yếu là E. coli và Klebsiella spp. và P. aeruginosa) trong thời gian điều trị trung vị 9 ngày cho thấy cefiderocol có đáp ứng về mặt lâm sàng và vi sinh cao hơn có ý nghĩa so với imipenem/cilastin [5, 6].
Bảng 2. Liều dùng và đặc điểm của một số kháng sinh mới
Bàn luận
Bên cạnh việc có kháng sinh khả dụng trong điều trị, thì việc lựa chọn kháng sinh cũng đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc sử dụng hợp lý kháng sinh trong điều trị. Hầu hết các phác đồ kinh nghiệm đều chỉ dựa trên các kinh nghiệm thực hành lâm sàng, do vậy, việc tối ưu hóa phác đồ kinh nghiệm là cần thiết trong thực hành để mang lại lợi ích tối đa cho bệnh nhân cũng như giảm thiểu nguy cơ đề kháng.
Tài liệu tham khảo
- Karaiskos I, Lagou S, Pontikis K, Rapti V and Poulakou G (2019) The “Old” and the “New” Antibiotics for MDR Gram-Negative Pathogens: For Whom, When, and How. Front. Public Health 7:151. DOI: 10.3389/fpubh.2019.00151
- Antimicrobial resistance. World Health Organization. Updated 13 Oct 2020. Accessed date 09 Sept 2021. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
- Reygaert WC. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. AIMS Microbiol. 2018;4(3):482-501. Published 2018 Jun 26. DOI: 10.3934/microbiol.2018.3.482
- Elizabeth Peterson, Parjit Kaur. Antibiotic Resistance Mechanisms in Bacteria: Relationships Between Resistance Determinants of Antibiotic Producers, Environmental Bacteria, and Clinical Pathogens. Front. Microbiol. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02928
- Ilias Karaiskos, Styliani Lagou, Konstantinos Pontikis et al. The “Old” and the “New” Antibiotics for MDR Gram-Negative Pathogens: For Whom, When, and How. Front. Public Health. 2019. DOI: 10.3389/fpubh.2019.00151
- Karageorgopoulos DE, Miriagou V, Tzouvelekis LS, Spyridopoulou K, Daikos GL. Emergence of resistance to fosfomycin used as adjunct therapy in KPC Klebsiella pneumoniae bacteraemia: report of three cases. J Antimicrob Chemother. (2012) 67:2777–9. DOI: 10.1093/jac/dks270.