1. Mở đầu
Thực tế, các ADR trên bệnh nhân hen, COPD ngoại trú thường ít được ghi nhận, không có các báo cáo đầy đủ. Bên cạnh đó, tình trạng đa bệnh (người cao tuổi), đa thuốc (polypharmacy) thúc đẩy các tương tác thuốc-bệnh và/hoặc tương tác thuốc-thuốc làm thúc đẩy các phản ứng có hại này. Tuy nhiên, việc dùng liều cao hơn các thuốc giãn phế quản (gồm chủ vận beta-2 và đối kháng thụ thể cholinergic) và kháng viêm đường hít cao hơn liều khuyến cáo do dung nạp thuốc có thể dẫn đến mất tính chọn lọc và tăng sinh khả dụng toàn thân, từ đó tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại của thuốc. Thêm vào đó, nhiều bệnh nhân hen, COPD trong thực tế có nhiều đặc điểm không đồng nhất với bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng (tuổi rất cao, chức năng thận giảm, có nhiều bệnh lý tim mạch-chuyển hóa đồng mắc, kém tuân thủ, hút thuốc, dùng nhiều thuốc đồng thời…) từ đó có thể ảnh hưởng đến khả năng xảy ra các biến cố bất lợi do thuốc. Đối với bệnh nhân ngoại trú, ADR là một trong những vấn đề liên quan đến thuốc khiến bệnh nhân kém tuân thủ điều trị, từ đó đưa đến hiệu quả quản lý hen hay COPD không đạt được kỳ vọng.
2. Một số phản ứng có hại của thuốc chủ vận β2
Các phản ứng tại chỗ và các triệu chứng cường giao cảm tăng lên có ý nghĩa đối với các thuốc chủ vận beta-2. Phần lớn các thuốc giãn phế quản nhóm chủ vận β2 có các phản ứng có hại liên quan đến hiệu ứng dược lý và phụ thuộc vào liều. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của các thuốc chủ vạn beta-2 gồm tăng nhịp tim, đánh trống ngực, hạ kali máu, giảm oxy máu tạm thời và run cơ. Trước hết, để dự phòng ta cần hiểu được cơ chế chính thúc đẩy các phản ứng có hại của nhóm thuốc này.
Hình 1. Cơ chế gây ra các tác dụng không muốn trên tim mạch của chủ vận beta-2
(Nguồn: Lahousse L et al. Lancet Respir Med. 2016 Feb;4(2):149-64)
Các thuốc chủ vận β2 có thể gắn lên các recepetor β2 ở thành động mạch gây giãn mạch, từ đó làm phát sinh các phản xạ giao cảm làm tăng nhịp tim. Sự tăng nhịp tim và đánh trống ngực cũng có thể do thuốc gắn trực tiếp lên recepetor β2 ở tâm nhĩ. Đối với mạch não, sự giãn mạch có thể khiến người bệnh cảm thấy nhức đầu. Bình thường, các thuốc chủ vận β2 đường hít ở liều khuyến cáo ít hấp thu vào tuần hoàn và chủ yếu tác động chọn lọc trên các recepetor β2 ở cơ trơn khí phế quản. Tuy nhiên ở liều cao, tăng sinh khả dụng toàn thân và/hoặc mất tính chọn lọc, tác động trên cả β1 trên tế bào cơ tim, làm đó làm tăng nhịp tim, co bóp cơ tim nhiều hơn.
Việc tăng liều chủ vận β2 thường được đặt ra ở những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài do 2 hiện tượng giảm nhạy cảm β2 (desensitization) và giảm biểu lộ thụ thể β2 (down-regulation, tachyphylaxis).
Hình 2. Các cơ chế của hiện tượng dung nạp chủ vận β2
(Nguồn: Lahousse L et al. Lancet Respir Med. 2016 Feb;4(2):149-64)
Theo kết quả nghiên cứu của Gershon và cộng sự (2013) trên 191.005 bệnh nhân COPD với 26.628 ca có biến cố tim mạch cho thấy nguy cơ nhập viện do biến cố tim mạch tăng có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân mới sử dụng LABA (OR = 1,31 và LAMA (OR =1,14). Về vai trò của các bệnh đồng mắc, các nghiên cứu thấy rằng ở bệnh nhân suy tim, sự nhạy cảm với chủ vận β2 do tăng trương lực co bóp (hoạt tính inotropic) là yếu tố góp phần làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Khi phối hợp LABA/LAMA, do liều lượng của hai thành phần thấp hơn khi sử dụng dạng đơn chất nên nguy cơ tác dụng phụ hay biến cố trên tim mạch được ghi nhận là thấp hơn so với sử dụng LABA đơn trị.
Run cơ cũng là một trong những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi sử dụng chủ vận β2 do trực tiếp kích thích thụ thể β2 trên tế bào cơ vân (biểu hiện như kích thích cường giao cảm). Khoảng 2-4% số bệnh nhân sử dụng chủ vận β2 được ghi nhận gặp tác dụng phụ này. Sự giảm nhạy cảm của các thụ thể β2 khi dùng LAMA lâu dài cũng góp phần giảm biểu hiện run cơ với liều trước đó, do vậy việc tư vấn/thông tin cho bệnh nhân về tác dụng phụ tạm thời này cần thiết để bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn.
Hạ kali máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng chủ vận β2, đặc biệt là những bệnh nhân đang điều trị đái tháo đường với insulin. Các thuốc chủ vận β2 làm tăng dòng kali đi vào tế bào thông qua bơm Na-K-ATPase bởi 2 cơ chế gồm trực tiếp kích thích receptor β2 và/hoặc gián tiếp thông qua sự tăng tiết insulin. Đây là tác dụng phụ nguy hiểm cần thận trọng, nhất là trong những trường hợp dùng liều cao và phối hợp đa thuốc. Phối hợp với các thuốc gây mất kali (corticosteroid, lợi tiểu, theophylline…) hoặc thuốc gây tăng vận chuyển kali vào tế bào (Insulin) có thể làm tăng nguy cơ hạ kali máu. Tình trạng hạ kali máu lại có thể làm tăng biến cố bất lợi trên những bệnh nhân có sẵn bệnh tim mạch nền (suy tim, rối loại nhịp) và/hoặc đang sử dụng digoxin.
Hình 3. Cơ chế gây hạ kali máu do thuốc chủ vận β2
(Gennari FJ. Hypokalemia. N Engl J Med. 1998 Aug 13;339(7):451-8)
Giảm oxy máu là tác dụng nghịch lý của chủ vận β2 ở một số ít bệnh nhân xảy ra do hiện tượng bất xứng giữa mức độ thông khí phế nang và lưu lượng máu đến vùng phế nang đó (bất xứng V/Q). Sự thiếu oxy ở bệnh nhân COPD khiến động mạch phổi co trước đó (V giảm). Khi bắt đầu sử dụng chủ vận β2 sẽ khiến động mạch phổi giãn sớm hơn giãn phế quản gây tình trạng thiếu oxy cục bộ. Thông thường, hiệu ứng này chỉ gây giảm PaO2 < 5mmHg nhưng có thể nhiều hơn ở BN COPD nặng. Phản ứng này cũng liên quan liều lượng và thường sử dụng chủ vận β2 đường hít ít gặp hơn so với đường tĩnh mạch. Một số trường hợp bệnh nhân cần được phòng ngừa tình trạng này bằng cách cho thở oxy kèm theo.
.png)
Hình 4. Bất xứng V/Q gây giảm oxy máu tạm thời (Abosamak NER, Shahin MH (2023).
Beta 2 Receptor Agonists/Antagonists. Sarkar M, Niranjan N, Banyal PK. Lung India. 2017 Jan-Feb;34(1):47-60.)
3. Một số phản ứng có hại của corticosteroid đường hít
Corticosteroid đường hít (inhaled corticosteroid, ICS) có vai trò quan trọng trong quản lý hen và có ích trong một số trường hợp mức độ nặng bệnh nhân COPD. Tuy nhiên, các bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy ICS có thể làm thay đổi hệ vi sinh thường trú tại đường hô hấp và do đó, liên quan đến nguy cơ nhiễm nấm hầu-họng, khàn tiếng và viêm phổi. Sự gia tăng nguy cơ các phản ứng có hại tại chỗ này đã được ghi nhận qua nghiên cứu với fluticason furoat, ngay cả với liều thấp.
Nhiễm nấm Candida hầu họng là một tác dụng phụ thường được đề cập và là lí do nhân viên y tế cần tư vấn cho người bệnh thường xuyên vệ sinh các dụng cụ đưa thuốc (buồng đệm) và súc họng sau khi dùng thuốc. Các mảng nấm có thể xuất hiện trên niêm mạc lưỡi, niêm mạc miệng, niêm mạc hầu họng. Về cơ chế, sự lắng đọng ICS trong khoang hầu họng sẽ ức chế miễn dịch tại chỗ (giảm chức năng của các bạch cầu đa nhân, đại thực bào, tế bào lympho T trên bề mặt tế bào niêm mạc đường thở và thực quản) dẫn đến tăng nguy cơ phát triển vi nấm (Candida albicans, Candida species…). Nguy cơ này có thể tăng trên những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài, liều cao hoặc có các yếu tố đồng nguy cơ như hút thuốc nhiều năm, vệ sinh răng miệng kém, tiền sử đái tháo đường, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch, dùng thuốc ức chế miễn dịch và/hoặc kháng sinh phổ rộng trước đó. Ngoài ra, sự gia tăng nồng độ glucose trong nước bọt gây ra bởi ICS cũng làm kích thích sự tăng sinh các vi nấm tại chỗ.
Hình 5. Sự thúc đẩy hình thành vi nấm trên niêm mạc đường hô hấp
(FLionakis, M.S., Drummond, R.A. & Hohl, T.M. Nat Rev Immunol (2023)
Viêm phổi là một nguy cơ được quan tâm trên những bệnh nhân sử dụng ICS điều trị hen, COPD trong những năm gần đây. Những bệnh nhân sử dụng ICS có nguy cơ mắc viêm phổi tăng ở nhóm tuổi ≥ 55 năm, tiền sử hút thuốc, đợt cấp COPD, BMI < 25kg/m2 và/hoặc có tắc nghẽn đường thở. Trên bệnh nhân COPD, một nghiên cứu thuần tạp trên 160000 người được theo dõi trên 5 năm đã cho thấy nguy cơ tăng viêm phổi có ý nghĩa khi sử dụng ICS (RR = 1.691). Tuy nhiên, nguy cơ viêm phổi do ICS ở bệnh nhân hen phế quản còn nhiều tranh cãi. Bản thân hen phế quản là yếu tố làm tăng nguy cơ viêm phổi, bên cạnh đó, tuổi cao, hút thuốc, tiền sử nhập viện vì hen cũng là yếu tố thúc đẩy viêm phổi.
Cơ chế làm tăng nguy cơ viêm phổi: ICS ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm từ lipopolysaccharide trong đại thực bào và thay đổi hệ vi sinh tại đường thở
Hình 6. Ảnh hưởng của ICS đến hệ vi sinh đường ruột (Finney, L., Berry, M., et al (2014).
The Lancet. Respiratory medicine, 2(11), 919–932.)
Cần chú ý rằng nguy cơ viêm phổi khác nhau giữa các loại ICS. Nghiên cứu PATHOS cho thấy fluticason/Salmeterol có tần suất gây viêm phổi cao hơn so với budesonid/formoterol. Điều này có thể một phần giải thích được bằng đặc điểm dược động, dược lực học của các thuốc này. Thứ nhất, tiềm lực ức chế miễn dịch tại chỗ fluticason > budesonid. Thứ hai, fluticason có cấu trúc thân dầu hơn tích lũy lâu hơn và do đó kéo dài thời gian ức chế MD.
Bảng 1. Một số phản ứng có hại của các thuốc điều trị hen, COPD
Kết luận
Quản lý biến cố bất lợi của thuốc là một phần quan trọng trong kế hoạch điều trị lâu dài bệnh nhân hen và COPD. Hầu hết các phản ứng bất lợi này liên quan đến tác dụng dược lý và phụ thuộc vào liều. Do đó, việc đánh giá nguy cơ là quan trọng, nhất là ở đối tượng nguy cơ cao (đa bệnh, đa thuốc). Ngoài ra, tư vấn cho bệnh nhân một số phản ứng không mong muốn có thể xảy ra khi khởi đầu điều trị với thuốc giãn phế quản và corticosteroid đường hít có thể giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn.
ĐƠN VỊ DƯỢC LÂM SÀNG
KHOA DƯỢC
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam
2. Nguyễn Ngọc Khôi, Đặng Nguyễn Đoan Trang (2023), Dược lâm sàng và điều trị. Nhà xuất bản Y học.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2023 report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; 2023.
4. Bergs I, Just KS, Scholl C, Dreher M, Stingl JC. Inhalation therapies in COPD - adverse drug reactions impact on emergency department presentations. Eur J Clin Pharmacol. 2023 Feb;79(2):219-227.
5. Lahousse L, Verhamme KM, Stricker BH, Brusselle GG. Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2016 Feb;4(2):149-64.
6. Gennari FJ. Hypokalemia. N Engl J Med. 1998 Aug 13;339(7):451-8.
7. Sarkar M, Niranjan N, Banyal PK. Mechanisms of hypoxemia. Lung India. 2017 Jan-Feb;34(1):47-60.
8. Abosamak NR, Shahin MH. Beta 2 Receptor Agonists/Antagonists. 2023 Feb 27.
9. Williams DM. Clinical Pharmacology of Corticosteroids. Respir Care. 2018 Jun;63(6):655-670.
10. Suissa S, Patenaude V, Lapi F, Ernst P. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax. 2013 Nov;68(11):1029-36.
11. Kim MH, Rhee CK, Shim JS, Park SY, Yoo KH, Kim BY, Bae HW, Sim YS, Chang JH, Cho YJ, Lee JH. Inhaled Corticosteroids in Asthma and the Risk of Pneumonia. Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Nov;11(6):795-805.
12. Finney L, Berry M, Singanayagam A, Elkin SL, Johnston SL, Mallia P. Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):919-932.
Cuộc đời thì ngắn, mà nghề thì miên man; cơn bệnh phập phù; kinh nghiệm hiểm nguy, còn quyết định thì thật khó. Người thầy thuốc không phải chỉ chuẩn bị để tự mình làm đúng, mà còn khiến cho bệnh nhân, người đi theo và các yếu tố xung quanh hợp tác hài hòa.
Tham gia Group Telegram và Zalo cùng chúng tôi để nhận thông báo mới nhất cũng như giao lưu - chia sẻ nhé
