Điều trị tăng huyết áp với thuốc chẹn kênh Canxi và bảo vệ thận: Vai trò của Lercanidipine và Lercanidipine/Enalapril

Tóm tắt

MỤC TIÊU: Mục đích của nghiên cứu là hồi cứu lại y văn về dược lý học lâm sàng của lercanidipine, bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng, đánh giá khả năng giảm protein niệu và bảo tồn chức năng thận của thuốc khi sử dụng đơn trị liệu hoặc khi phối hợp với thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) enalapril.

DỮ LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: Tìm kiếm trên MEDLINE/PubMed cho các từ khóa thích hợp.

KẾT QUẢ: Lercanidipine, một thuốc chẹn kênh canxi (CKCa) thế hệ thứ ba, đã được chứng minh có đặc tính dược lý và lâm sàng riêng biệt, dẫn đến các thay đổi có lợi về huyết động học tại thận. Viên phối hợp liều cố định lercanidipine/enalapril đã được đề xuất để khắc phục các nhu cầu điều trị chái được đáp ứng, thường được khởi trị trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao.

KẾT LUẬN: Lercanidipine có thể được xem là thuốc điều trị tăng huyết áp lý tưởng trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ tổn thương thận và có thể là thuốc được ưu tiên lựa chọn trong nhóm chẹn kênh canxi.

Từ khóa: Tăng huyết áp, chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển angiotensin, viên phối hợp liều cố định, bảo vệ thận, lercanidipine.

 

Mở đầu

Với tỉ lệ thay đổi từ 30% trong dân số chung đến hơn gấp đôi trên người lớn tuổi, tăng huyết áp được xem như một yếu tố nguy cơ quan trọng có thể thay đổi được cho các biến chứng tim mạch bất lợi bao gồm đột quỵ, các biến cố mạch vành cấp và suy thận mạn1. Điều trị thuốc trong tăng huyết áp với một vài nhóm thuốc hiện có sẵn được sử dụng trong lâm sàng, đã được chứng minh có hiệu quả làm giảm tỉ lệ mắc các biến chứng này2. Tuy có lợi ích tiềm năng nhưng các khảo sát gần đây cho thấy tỉ lệ kiểm soát huyết áp chung toán cầu vẫn thấp một cách đáng thất vọng; điều này góp phần gia tăng dai dẳng gánh nặng của các bệnh lý liên quan đến tăng huyết áp3.

Trong số các yếu tố góp phần vào việc không đáp ứng nhu cầu điều trị lâm sàng thì vấn đề không tuân thủ điều trị đầy đủ, thường liên quan đến các tác dụng phụ của thuốc và nhiều thuốc được kê mỗi ngày, có lẽ là yếu tố ảnh hưởng lớn nhất4. Với nỗ lực cải thiện kiểm soát huyết áp và từ đó làm giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong tim mạch trong bối cảnh lâm sàng thực tế, hiện nay các hướng dẫn của châu Âu khuyến cáo điều trị với phối hợp liều cố định như là lựa chọn đầu tay, ít nhất trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao mà khó kiểm soát bằng đơn trị liệu5.

Điều trị phối hợp có nhiều lợi ích đáng kể như cải thiện hiệu quả hạ áp do tác dụng hiệp đồng của các thuốc có cơ chế tác động khác nhau, giảm nguy cơ tác dụng phụ nhờ liều dùng thấp hơn, lịch trình uống thuốc dễ dàng hơn. Mặc dù trên thị trường hiện có sẵn nhiều thuốc điều trị tăng huyết áp dạng phối hợp cố định liều, nhưng các phối hợp khác nhau của các loại thuốc đầu tay như ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAS), chẹn kênh canxi (CKCa) và lợi tiểu không phải luôn luôn có thể thay thế cho nhau được do chúng không có chung đặc tính an toàn và khả năng dung nạp. Trong các dạng phối hợp có sẵn, chẹn kênh canxi (CKCa) và ức chế men chuyển (ƯCMC) đã được chứng minh hiệu quả cũng như có khả năng dung nạp tốt2.

Thận được biết đến như là một cơ quan đích chính bị tổn thương trong tăng huyết áp. Tăng huyết áp là nguyên nhân phổ biến thứ hai đái đến bệnh thận giai đoạn cuối, chỉ sau bệnh thận do đái tháo đường. Ngoài ra, tăng trị số huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 là một yếu tố quan trọng góp phần vào sự hình thành và tiến triển của tổn thương thận7. Các nghiên cứu về sinh lý bệnh8,9 cho thấy mức độ nặng của tổn thương này phụ thuộc vào mức độ thất bại của cơ chế tự điều hòa tại thận trong việc ngăn chặn lan truyền tình trạng huyết áp cao đến vi mạch máu thận. Thực tế, trong điều kiện sinh lý bình thường, phản ứng co mạch tự điều hòa của các mạch máu tiền cầu thận, chủ yếu là tiểu động mạch đến, ngăn chặn sự lan truyền của tăng huyết áp hệ thống đến vi mạch máu của cầu thận, qua đó duy trì lưu lượng dòng máu đến thận, áp lực thủy tĩnh trong cầu thận và cuối cùng là bảo tồn độ lọc cầu thận (GFR) ổn định và tránh tình trạng tổn thương thận do tăng huyết áp. Trên những bệnh nhân tăng huyết áp mạn tính, cả ngưỡng trên và dưới của cơ chế tự điều hòa thường xuyên bị dịch chuyển sang phải như là một cơ chế thích ứng bảo vệ10. Tuy nhiên, sức cản của các động mạch và tiểu động mạch trong thận sau khi tiếp xúc với gánh nặng huyết động kéo dài sẽ dần hình thành các thay đổi xơ vữa động mạch dẫn đến xơ chai thận lành tính (benign nephrosclerosis). Sự suy giảm của các cơ chế bảo vệ này kèm theo sự giảm khối lượng thận đáng kể ở bệnh nhân bệnh thận mạn do đái tháo đường và không do đái tháo đường có thể giải thích cho tình trạng dễ bị xơ hóa cầu thận tiến triển thậm chí với tăng huyết áp mức độ vừa. Ngoài ra, hậu quả của tổn thương thận gây mất thêm các nephron và càng làm tăng dẫn truyền sự quá tải huyết động của hệ thống đến cầu thận.

Giảm trị số huyết áp vừa phải, với huyết áp mục tiêu được cá thể hóa dựa trên nguy cơ của từng bệnh nhân, là điều kiện tiên quyết để bảo vệ đầy đủ tim mạch và thận11. Hơn nữa, cơ chế hoạt động riêng biệt của từng loại thuốc hạ áp là rất quan trọng trong vấn đề bảo vệ thận. Để đảm bảo tưới máu tối ưu đến thận, loại thuốc lý tưởng nên có khả năng giảm huyết áp hệ thống và có tác động thuận lợi đến huyết động tại cầu thận12.

Kết hợp giữa thuốc CKCa và ƯCMC đặc biệt hiệu quả do các cơ chế bổ sung cho nhau, hạ áp hiệu quả với tỉ lệ tác dụng phụ thấp như phù ngoại biên và cải thiện sự tuân thủ điều trị. Các kết quả từ nghiên cứu ACCOMPLISH đã chứng minh lợi ích vượt trội của kết hợp CKCa – ƯCMC trong việc giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân béo phì và tăng huyết áp. Kết quả này đã tạo cơ sở cho việc phát triển các loại thuốc kết hợp giữa CKCa và ức chế trục Angiotensin. Các dạng phối hợp liều cố định (trong một viên) của lercanidipine 10 mg và enalapril 10 hoặc 20 mg đã có sẵn ở một số quốc gia châu Âu từ năm 200614.

Một số tác giả15 đã so sánh tác dụng trên thận của thuốc CKCa khi phối hợp với ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA). Nhìn chung, tác dụng giảm đạm niệu cao hơn ở nhóm thuốc ƯCMC hoặc CTTA so với các loại CKCa thế hệ đầu tiên hoặc thứ hai, có lẽ do nhóm CKCa giãn ưu thế tiểu động mạch đến của cầu thận, nhưng có tác dụng không đáng kể lên tiểu động mạch đi16. Ngược lại, có nhiều bằng chứng17,18 cho thấy rằng thuốc CKCa thế hệ thứ ba có thể tác động đến các mạch máu trước và sau cầu thận. Trong số các loại thuốc CKCa thế hệ thứ ba khác nhau, lercanidipine đã được biết đến là có tác dụng giãn tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận, bảo vệ các mạch máu nhỏ tại thận khỏi tổn thương do tăng huyết áp15.

Tổng quan mô tả này sẽ tập trung vào các đặc tính dược lý học và lâm sàng của lercanidipine, sự phối hợp lercanidipine/enalapril và các tác động trên thận của bệnh nhân tăng huyết áp.

Dữ liệu và phương pháp nghiên cứu

Mục đích của nghiên cứu là để giải quyết mục tiêu của bài báo này, tổng quan các y văn đã được công bố. Các từ khóa phù hợp được tìm kiếm trên MEDLINE/PubMed như: lercanidipine, thuốc chẹn kênh calci, chẹn thụ thể angiotensin và ức chế men chuyển. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trong ống nghiệm (in vitro) và trong cơ thể sống (in vivo), các nghiên cứu lâm sàng, cũng như các bài tổng quan và phân tích gộp đã được thu thập; chỉ các bài báo bằng tiếng Anh hoặc có tóm tắt bằng tiếng Anh mới được xem xét. Tất cả các bài báo được chọn đã được phân tích và kiểm tra bởi các tác giả. Bài báo được lựa chọn khi có liên quan đến mục đích của bài đánh giá; lựa chọn này được thực hiện dựa trên chuyên môn về lâm sàng và nghiên cứu khoa học của các tác giả. Một bài báo tổng quan mô tả đã được soạn thảo, báo cáo bằng chứng đã được công bố và ý kiến chuyên gia của các tác giả.

Dược lý học lâm sàng của Lercanidipine

Hóa tính

Lercanidipine là thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine thế hệ thứ ba (DHP-CCB) được sử dụng ở dạng hydrochloride. Thuốc rất khó hòa tan trong nước do đặc tính ái mỡ cao với giá trị hệ số phân tán (LogP) dương và cao hơn so với các thuốc CKCa khác (LogP = 6,42, Bảng I. Tính ái mỡ của các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine).

Bảng I. Tính ái mỡ của các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine

Thuốc	LogP
Lercanidipine	6,42
Lacidipine	5,18
Amlodipine	2,22
Nitrendipine	3,21
Isradipine	3,00
Nimodipine	3,41

LogP: Hệ số phân tán octanol-nước. Được xây dựng từ ALOGPS39

Lercanidipine có một nguyên tử cacbon bất đối xứng. Đồng phân lập thể S có hiệu quả hơn đồng phân lập thể R và các công thức có sẵn trên thị trường chứa tỉ lệ 1:1 của cả hai (cấu trúc triệt quang). Do đó, tương tự như nhóm DHP không đối xứng khác, tác dụng hạ huyết áp của lercanidipine chủ yếu phụ thuộc vào đồng phân lập thể (S) (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc hóa học của đồng phân lập thể S của lercanidipine. Nguồn: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/S_-Lercanidipine#section=2D-Structure40.

Cơ chế tác động

Tương tự như các thuốc CKCa thuộc nhóm dihydropyridine khác, lercanidipine chẹn các kênh canxi loại L trong các tế bào cơ trơn của mạch máu, làm giãn mạch và giảm huyết áp. Tính chất ái mỡ cao (LogP: 6,42) của lercanidipine so với các thuốc nhóm DHP cũ hơn (Bảng I) quyết định sự liên kết với màng lipid, kéo dài sự tương tác với kênh canxi loại L và thời gian tác dụng lâu hơn so với các DHP khác 19,20. Lercanidipine có tác dụng ức chế co bóp cơ tim (inotrope âm) thấp nhất khi so sánh với amlodipine và nifedipine20. Tuy nhiên, lercanidipine tác động khác biệt so với các CKCa nhóm DHP khác bằng cách giãn trực tiếp cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận, mà không làm thay đổi áp lực mao mạch tại cầu thận 21,22.. Hiệu ứng này có thể do sự ức chế các kênh canxi loại L và loại T lần lượt ở trước và sau cầu thận. Amlodipine là nhóm DHP thế hệ thứ ba đã được chứng minh ức chế các kênh canxi loại T trong các mạch máu sau cầu thận24. Trong số các thuốc nhóm DHP đã được thử nghiệm, lercanidipine cho thấy khả năng ức chế các kênh canxi loại T và loại L như nhau, trong khi lacidipine chọn lọc hơn trên kênh canxi loại L và mibefradil (không có sẵn cho sử dụng lâm sàng) là chất ức chế đặc hiệu của kênh canxi loại T (Hình 2)25.

Hình 2. Tỉ lệ chọn lọc giữa các kênh canxi loại T với các kênh canxi loại L. Nguồn: Cerbai et al25. Reproduced from European Review for Medical and Pharmacological Sciences.

Đặc điểm dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng thuốc qua đường uống, lercanidipine được hấp thụ chậm nhưng hoàn toàn tại ống tiêu hóa. Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa đầu tiên chủ yếu tại gan, do đó độ sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc trong khi ăn là khoảng 10%. Độ sinh khả dụng giảm tiếp còn 1/3 khi được sử dụng lúc đói. Vì độ sinh khả dụng qua đường uống của lercanidipine tăng khi có bữa ăn giàu chất béo, thuốc nên được dùng trước bữa ăn.

Sau khi uống 10-20 mg lercanidipine, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 1,5-3 giờ (Tmax, Bảng II). Hai đồng phân lập thể của lercainidipine có đặc điểm dược động học tương tự nhau, mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình cao hơn 1,2 lần ở đồng phân lập thể (S).

Bảng II. Các chỉ số dược động học của lercanidipine

Chỉ số	Ước đoán
Độ sinh khả dụng	10% (do tác động chuyển hóa lần đầu)
Hấp thu qua đường uống	100%
Tmax	1.5-3 giờ
Gắn kết với protein	> 98%
Thể tích phân bố	> 2 L/kg
Chuyển hóa	Chủ yếu qua CYP3A4
Thời gian bán hủy	8-10 giờ
Thời gian tác động	> 24 giờ
Bài tiết	Qua nước tiểu, 50%

Nguồn: Barchielli và cộng sự26. Tmax: thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương

Phân bố

Lercanidipine được phân bố nhanh chóng và rộng từ huyết thanh đến các mô ngoại biên, mặc dù thuốc có tỉ lệ gắn các protein huyết thanh cao  (> 98%). Do đó, tỉ lệ thuốc tự do có thể tăng lên ở những bệnh nhân bị suy thận hoặc suy gan nặng do nồng độ protein trong huyết thanh giảm.

Chuyển hóa sinh học

Lercanidipine được chuyển hóa qua CYP3A4, và không có thuốc nguyên gốc được tìm thấy trong nước tiểu hay phân. Thuốc chủ yếu được chuyển đổi thành các chất chuyển hóa không hoạt động và khoảng 50% nồng độ thuốc được bài xuất qua nước tiểu.

Thải trừ

Lercanidipine có đặc tính thải trừ qua hai pha với pha đầu tiên có thời gian bán hủy 3 – 5  giờ và pha thứ hai có thời gian bán hủy 10,5 giờ. Sự thải trừ xảy ra chủ yếu qua quá trình chuyển hóa sinh học và giá trị trung bình của thời gian bán hủy thải trừ cuối cùng được tính là 8 – 10 giờ. Khác với điều đó, hoạt tính điều trị của lercanidipine kéo dài đến 24 giờ do thuốc liên kết với màng lipid. Không có sự tích lũy liều được quan sát sau khi dùng thuốc lặp lại26. Thời gian bán hủy thải trừ là giống nhau và không có sự chuyển đổi qua lại giữa các đồng phần lập thể được quan sát trong cơ thể sống.

Tuyến tính/Không tuyến tính

Sau khi uống, nồng độ của lercanidipine trong huyết tương không tỉ lệ thuận với liều lượng thuốc (động học không tuyến tính). Tỉ số nồng độ đỉnh trong huyết tương lần lượt là 1:3:8 sau các liều dùng 10, 20 hoặc 40 mg. Thậm chí sự bão hòa của quá trình chuyển hóa qua gan lần đầu càng nổi bật hơn khi tính đến diện tích dưới đường cong (AUC) với tỉ số lần lượt là 1, 4 và 18 đối với các liều 10, 20 và 40 mg lercanidipine. Theo đó, độ sinh khả dụng tăng theo liều lượng (Bảng II)26.

Tương tác thuốc – thuốc

Lercanidipine có tác dụng ức chế CYP3A4 và CYP2D6 trong các mô hình thí nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) trên các tiểu thể gan của người. Tuy nhiên, sự giảm hoạt tính của các enzym này được quan sát tại nồng độ với giá trị cao hơn gấp 40 lần so với nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương sau khi uống liều 20 mg.

Đồng thời, các nghiên cứu về dược động học trên người cho thấy lercanidipine không ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương của midazolam, một cơ chất điển hình của CYP3A4, hoặc metoprolol, một cơ chất điển hình của CYP2D6. Do đó, lercanidipine có thể không làm thay đổi dược động học của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 và CYP2D6.

Tuy nhiên, một chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole đã làm tăng nồng độ đỉnh (Cmax) của lercanidipine lên 8 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) lên tới 15 lần. Đồng thời, ciclosporin, một chất ức chế mạnh CYP3A4, đã làm tăng nồng độ lercanidipine trong huyết tương lên 3 lần khi được sử dụng đồng thời. Do đó, các chất khác ức chế enzym này như itraconazole, erythromycin và nước ép bưởi được dự đoán sẽ làm tăng nồng độ lercanidipine trong huyết tương và do đó khuếch đại tác dụng hạ huyết áp. Ngược lại, các chất kích thích CYP3A4 như carbamazepine, rifampicin và cây Ban âu (St John’s wort), được dự đoán sẽ làm giảm độ tiếp xúc và hiệu quả của lercanidipine. Dựa trên bằng chứng này, lercanidipine không nên được sử dụng cùng với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, ritonavir, erythromycin, troleandomycin, clarithromycin) và không nên uống cùng với nước ép bưởi, một chất ức chế CYP3A4 tự nhiên.

Vấn đề quan trọng khác là metoprolol, một thuốc chẹn β chủ yếu được thải trừ bởi gan, làm giảm 50% độ sinh khả dụng của lercanidipine. Hiệu ứng này có thể do tình trạng giảm lưu lượng máu đến gan gây ra bởi các thuốc chẹn β. Do đó, lercanidipine có thể được sử dụng an toàn với các thuốc chẹn thụ thể β, nhưng có thể phải chỉnh liều lượng. Trong khi đó, lercanidipine không tương tác với các thuốc lợi tiểu và ƯCMC nên có thể sử dụng đồng thời.

Khác với các thuốc chẹn kênh canxi nhóm DHP còn lại, lercanidipine làm tăng nồng độ huyết tương của simvastatin. Thực tế, khi liều 20 mg lercanidipine được sử dụng lặp lại đồng thời với liều 40 mg simvastatin, diện tích dưới đường cong (AUC) của simvastatin và chất chuyển hóa hoạt động β-hydroxyacid của simvastatin tăng lần lượt là 56% và 28%. Tuy nhiên, những thay đổi này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng.

 

Các đối tượng đặc biệt

Trên những bệnh nhân cao tuổi và những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận nhẹ đến trung bình hoặc rối loạn chức năng gan nhẹ đến trung bình, đặc điểm dược động học của lercanidipine tương tự như trong dân số bệnh nhân chung. Ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan trung bình đến nặng, độ sinh khả dụng hệ thống của lercanidipine sẽ tăng lên do thuốc thường được chuyển hóa nhiều ở gan27.

Những bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân đang chạy thận có nồng độ thuốc cao hơn (khoảng 70%), và liều lượng thuốc nên được giảm để tránh nồng độ thuốc trong huyết tương cao.

Gần đây, sự tương tác thuốc giữa carvedilol – lercanidipine và ảnh hưởng của bệnh thận mạn (ở bệnh nhân tăng huyết áp với độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] thuộc các nhóm G3b đến G5 từ 12 đến 38 mL/phút/1,73 m2 (trung bình là 26,5)) trên cả hai loại thuốc đã được nghiên cứu28. Dược động học của lercanidipine không thay đổi theo đồng phần lập thể và không bị ảnh hưởng bởi carvedilol và bệnh thận mạn, điều này ủng hộ lý do sử dụng lercanidipine để bảo vệ thận.

Đặc điểm dược lực học

Như đã đề cập trước đó, tuy có thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn nhưng lercanidipine có tác dụng hạ áp kéo dài và không có tác dụng ức chế sức co bóp cơ tim (inotrope âm) do có tính chọn lọc mạch máu cao. Tính ái mỡ cao của lercanidipine tạo ra sự khởi phát tác động chậm, giãn cơ trơn mạch máu kéo dài và giãn mạch máu ngoại biên. Các kết quả này cho thấy lercanidipine là một thuốc chẹn kênh canxi tác động kéo dài cho phép sử dụng một lần mỗi ngày.

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, do lercanidipine có đặc tính giãn mạch từ từ nên việc hạ huyết áp nhanh với nhịp tim nhanh phản xạ hiếm khi xảy ra. Ngoài ra, khác với các thuốc chẹn kênh canxi như verapamil và diltiazem, lercanidipine không tác động lên kênh canxi ở nút nhĩ thất, do đó không làm giảm tần số tim29.

Bảo vệ thận với Lercanidipine: Các nghiên cứu thí nghiệm

Lercanidipine gây giãn mạch ở cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi tại các vi mạch máu của thận trong một mô hình tiền lâm sàng trên chuột có tăng huyết áp (Bảng III)21. Việc sử dụng lercanidipine đã ngăn chặn sự dày của thành mạch và hẹp lòng mạch máu trong các động mạch kích thước nhỏ và các tiểu động mạch cầu thận của chuột Cohen-Rosenthal mắc bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp (Hình 3)30. Mặc dù vậy, thông qua sự so sánh gián tiếp, những kết quả này có thể có các tác động đáng kể trên lâm sàng. Các thuốc chẹn kênh canxi nhóm DHP trước đây, gồm amlodipine, tác động chủ yếu lên kênh canxi loại L. Đáp ứng giãn mạch với các thuốc chẹn kênh canxi loại L chỉ được quan sát thấy ở các mạch máu nhỏ tiền vi cầu thận mà không ảnh hưởng đến các tiểu động mạch đi trong giường mạch máu thận. Điều này dẫn đến tăng áp lực mao mạch cầu thận và trong cầu thận, tăng tiểu protein và tăng tổn thương thận.

Hình 3. Hình ảnh phân tích các tiểu động mạch cầu thận của chuột Cohen-Rosenthal mắc bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp (CRDH, Cohen-Rosenthal diabetic-hypertensive) được sử dụng hoặc không sử dụng lercanidipine. CCB: chẹn kênh canxi; LAC, lacidipine; AML, amlodipine; MIB, mibefradil; LER, lercanidipine; *p < 0,05; **p < 0,01 so với LAC (nồng độ thấp)

Ngược lại, lercanidipine, bằng cách giãn mạch cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của các vi mạch máu thận, có thể điều chỉnh tình trạng tăng huyết áp tại cầu thận và có thể có tác dụng bảo vệ trong quá trình tiến triển tổn thương thận. Ở chuột bị cắt bỏ thận có chủ ý và bị tăng huyết áp sau đó, lercanidipine đã cho thấy làm giảm huyết áp, ngăn chặn sự tiến triển tổn thương thận và cải thiện các thay đổi mô bệnh học và nồng độ creatinin huyết thanh với protein niệu giảm đáng kể24. Tác dụng bảo vệ thận tương tự của lercanidipine đã được quan sát trên mô hình chuột được chuyển gen kép với tăng cường biểu hiện các gen renin và angiotensinogen của người31. Điều trị với lercanidipine đã ngăn ngừa tổn thương thận và tỉ lệ tử vong do angiotensin II gây ra. So với chuột không được điều trị, protein niệu giảm và nồng độ creatinin huyết thanh được duy trì trong khoảng bình thường. Ngoài ra, hiệu ứng kháng viêm và chống xơ hóa ở các mạch máu thận đã được quan sát với sự giảm thâm nhập của đơn bào, giảm hình thành chất nền ngoại bào và xơ hóa, kèm theo cải thiện độ sinh khả dụng của nitric oxit (NO, nitric oxide).

Thật vậy, lercanidipine đã cho thấy có khả năng ức chế protein kinase C và làm giảm nồng độ asymmetric dimethylarginine (ADMA) trong huyết tương, một chất ức chế tổng hợp NO, ở chuột được tăng biểu hiện các gen renin và angiotensinogen của người, với tăng nồng độ NO nội bào cao hơn. Các tác động trong tế bào này có vẻ liên quan đến giảm nồng độ canxi trong nội bào22.

Thuốc chẹn kênh canxi thế hệ thứ ba làm giảm áp lực cầu thận, phân suất lọc (FF, Filtration fraction) và protein niệu, với tác dụng bảo vệ thận tương tự như các chất ức chế hệ RAS16. Việc kết hợp các thuốc này có thể cung cấp các tác động bổ sung cho nhau vì thuốc chẹn kênh canxi và thuốc ức chế hệ RAS không có cùng cơ chế hoạt động như chất ức chế hệ RAS.

Thực tế, hai nghiên cứu18,32 đã ghi nhận lợi ích bổ sung khi lercanidipine được kết hợp với các thuốc ức chế hệ RAS15. Do đó, phối hợp liều cố định giữa lercanidipine với enalapril rất phù hợp để kiểm soát huyết áp và tổn thương thận liên quan đến tăng huyết áp. Các thuốc CKCa là những chất gây giãn mạch mạnh từ đó kích hoạt phản xạ của hệ thần kinh giao cảm và hệ RAS. Do đó, các thuốc ƯCMC có thể bù trừ được cho sự kích hoạt quá mức này. Ngoài ra, thuốc CKCa thúc đẩy cân bằng natri âm và tăng nồng độ angiotensin II, và vì lý do này, ƯCMC có thể tăng cường tác dụng hạ huyết áp. Trong khi đó, việc đồng thời sử dụng cả hai loại thuốc trên có thể giảm các biến cố bất lợi, đặc biệt là phù ngoại biên – do tăng áp lực trong mao mạch thứ phát sau giảm trương lực chọn lọc chỉ ở các tiểu động mạch trước mao mạch trong khi ngăn chặn dòng canxi nhập bào . Các ƯCMC giảm phù chi dưới gây ra bởi CKCa do khả năng giãn cả giường mạch máu động mạch và khả năng chứa của máu của tĩnh mạch32. Tóm lại, có bằng chứng mạnh để kết hợp lercanidipine với enalapril.

 Bảng III. Các thông số của tiểu động mạch đến và đi trên chuột Wistar-Kyoto với huyết áp bình thường và chuột có tăng huyết áp tự nhiên theo các điều trị khác nhau.

Bảo vệ thận với Lercanidipine và phối hợp Lercanidipine/Enalapril: Các nghiên cứu lâm sàng

Một số nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá hiệu quả bảo vệ thận của lercanidipine hoặc lercanidipine/ enalapril (Bảng IV). Trong nghiên cứu DIAL (Diabete Ipertensione Albuminuria Lercanidipina), 277 bệnh nhân có đái tháo đường típ 2 có tăng huyết áp nhẹ đến trung bình và tiểu albumin vi lượng dai dẳng được tuyển chọn, và trong số đó có 180 người được ngẫu nhiên điều trị với lercanidipine (10 – 20 mg/ngày) hoặc ramipril (5 – 10 mg/ngày). Sau thời gian theo dõi 9 – 12 tháng, lercanidipine giảm tỉ lệ bài tiết albumin trong nước tiểu tương tự ramipril (-17,4 ± 65 µg/phút, p < 0,05 và -19,7±52,5 µg/phút,
p < 0,05) tương ứng trong nhóm lercanidipine và ramipril33. Một vài nghiên cứu khác đã đánh giá hiệu quả của lercanidipine khi dùng đơn trị hoặc khi phối hợp với các thuốc ức chế hệ RAS trên bệnh nhân có bệnh thận mạn và/hoặc có albumin niệu34-36. Robles và cộng sự34 đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ trên chức năng thận khi bổ sung lercanidipine (10 mg/ngày) ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và huyết áp không được kiểm soát dù đã được điều trị với thuốc ƯCMC hoặc CTTA. Tổng cộng có 203 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và huyết áp cao hơn mức khuyến cáo được tuyển chọn (63% dùng thuốc ƯCMC và 37% dùng CTTA), và có 175 bệnh nhân được đánh giá. Trong khoảng thời gian theo dõi 6 tháng, lercanidipine đã chứng minh là hiệu quả và an toàn, giảm huyết áp hơn nữa (huyết áp tâm thu từ 162 xuống 132 mmHg, huyết áp tâm trương từ 93 xuống 78 mmHg) đồng thời còn giảm protein trong nước tiểu (từ 3,5 xuống 2,8 g/ngày). Nồng độ creatinin huyết tương không thay đổi, nhưng độ thanh thải creatinin tăng lên (41,8 ± 16 tại thời điểm ban đầu và 45,8 ± 18 mL/phút sau 6 tháng, p = 0,019)34. Nhóm nghiên cứu này cũng báo cáo một nghiên cứu tương tự trên 68 bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy thận mạn trong một nghiên cứu nhãn mở 35. Bệnh nhân đã được dùng một thuốc CTTA hoặc một thuốc ƯCMC nhưng không đạt được mức huyết áp mục tiêu sẽ tiếp tục được điều trị thêm lercanidipine (20 mg/ngày) và theo dõi trong 6 tháng. Điều thú vị là: mặc dù huyết áp tâm thu và tâm trương giảm (từ 152/86 mmHg ở thởi điểm ban đầu xuống còn 135/77 mmHg sau 6 tháng, với mức huyết áp giảm trung bình lần lượt là -16,8/-9,3 mmHg) thấp hơn so với nghiên cứu ZAFRA, lercanidipine giảm lượng protein niệu gấp 2 lần trong nghiên cứu này với hiệu quả tuyến tính theo liều, điều này có vẻ độc lập với sự thay đổi huyết áp, ít nhất là một phần36. Tác dụng bảo vệ thận, ngăn tình trạng tiểu albumin có thể do tác động của lercanidipine trên huyết động học tại cầu thận và một số tác động khác như ức chế sự tăng sinh tế bào gian mao mạch và các tác dụng thông qua trung gian của endothelin, các tác dụng chống oxy hóa liên quan đến tăng hoạt động tổng hợp nitric oxide. Lượng protein niệu ban đầu trong nghiên cứu là 1,63 ±1,34 g/ngày và giảm đi 23% trong tháng đầu tiên, 37% sau 3 tháng và 33% sau 6 tháng (p <0,001 ở tất cả các mốc thời gian) (Hình 4)35.

Cuối cùng, trong nghiên cứu RED LEVEL (REnal Disease: LErcanidipine Valuable Effect on urine protein Losses), hiệu quả của các điều trị phối hợp lercanidipine/enalapril và amlodipine/enalapril được so sánh trực tiếp trong một nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm kéo dài 12 tháng trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm tiểu albumin 36,37. Theo thời gian, so với giá trị ban đầu albumin niệu giảm đáng kể chỉ ghi nhận trong nhóm được điều trị bằng lercanidipine/enalapril [thay đổi so với giá trị ban đầu : -162,5 mg/24 h (p = 0,04), -425,8 mg/24 h (p = 0,001), -329,0 mg/24 h (p = 0,001) tương ứng tại tháng 3, 6 và 12]. Tuy nhiên, albumin niệu lại không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân được điều trị bằng kết hợp amlodipine/enalapril. Thay đổi trị số huyết áp đáng kể ở cả hai nhóm điều trị, tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa36.

Ý kiến chuyên gia

Trong khi giảm huyết áp hiệu quả là yếu tố then chốt để bảo vệ thành công tim mạch và thận, các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác nhau có các đặc tính bảo vệ cơ quan đích khác nhau ngoài việc giảm trị số huyết áp. Các thuốc CKCa trước đây được xem là những thuốc hạ áp mạnh nhưng không hiệu quả bằng các thuốc ức chế hệ RAS trong việc bảo tồn chức năng thận kéo dài.

Lercanidipine là một thuốc CKCa thế hệ thứ ba với vai trò trong điều trị tăng huyết áp đã được xác định. Lercanidipine có đặc điểm dược lực học đặc biệt, khác với các loại thuốc chẹn kênh canxi thế hệ đầu tiên và thứ hai, vì nó làm giãn cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận đồng thời bảo tồn áp lực trong cầu thận. Tác động này dẫn đến những thay đổi thuận lợi về huyết động học tại thận và mang lại lợi ích lâm sàng so với đặc tính nhóm. Trong khi các loại thuốc CKCa khác sẽ bảo vệ thận nếu được sử dụng kết hợp với ƯCMC hoặc CTTA thì lercanidipine bảo vệ chức năng thận ngay khi dùng đơn trị. Khi sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với ƯCMC, lercanidipine đã được chứng minh mang lại hiệu quả bảo vệ mạch máu thận trong thí nghiệm và giảm protein niệu trong các nghiên cứu lâm sàng35,36.

Bảng IV. Các thử nghiệm lâm sàng về tác động bảo vệ thận của lercainidipine trong đơn trị hoặc kết hợp với ƯCMC/CTTA

Prot: thay đổi protein niệu (g/24h); AER: thay đổi tỉ lệ bài tiết albumin (albumin excretion rate) (µg/phút). ƯCMC = thuốc ức chế men chuyển; CTTA = thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II; HATT = huyết áp tâm thu; HATTr = huyết áp tâm trương (mmHg)

Tác động bảo vệ thận và ngăn tình trạng tiểu albumin của lercanidipine có thể do tác động đặc hiệu của thuốc lên huyết động học tại cầu thận và những tác động khác như ức chế tăng sinh các tế bào gian mao mạch, ức chế các tác động do endothelin gây ra trên thận và tăng hoạt động tổng hợp nitric oxit (NO), điều này đã được chứng minh có tác dụng chống oxy hóa35,36. Việc giảm tình trạng stress oxy hóa khi sử dụng lercanidipine đi kèm với các lợi ích tích cực trên lâm sàng, như ức chế sự tăng sinh tế bào nội mạc mới và tế bào cơ trơn của mạch máu và và tích tụ cholesterol38-40.

Tác động của lercanidipine trong giảm đạm niệu có lẽ phụ thuộc vào liều lượng và không liên quan với hoạt tính hạ huyết áp32,33. Bảo vệ thận với sự giảm đáng kể tiểu albumin vi lượng và cải thiện độ thanh thải creatinin đã được ghi nhận trên bệnh nhân đái tháo đường và suy thận, đây là một nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao của tổn thương cơ quan đích.

Do lercanidipine được dung nạp tốt và đi kèm nguy cơ phù mắt cá chân thấp, thuốc có thể được xem là một công cụ trị liệu dễ sử dụng cho việc kiểm soát tăng huyết áp trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao tổn thương thận.

Hình 4. Phần trăm giảm protein niệu sau 1, 3 và 6 tháng điều trị với lercanidipine 20mg/ngày. Kết hợp với ƯCMC hoặc CTTA, trên những bệnh nhân tăng huyết khó kiếm soát có bệnh thận mạn. Dữ liệu từ Rovles và cộng sự35.

Kết luận

Lercanidipine là thuốc điều trị tăng huyết áp hiệu quả và an toàn, có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ tổn thương thận. Các nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn đã chứng minh lercanidipine có tác dụng bảo vệ thận vì lercanidipine giãn tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi của cầu thận, bảo tồn áp lực mao mạch trong cầu thận. Đáng chú ý, lercanidipine đã được chứng minh làm giảm đạm niệu, tác dụng đặc biệt trong nhóm thuốc chẹn kênh canxi và đây được công nhận là một yếu tố nguy cơ cho các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Điểm đặc biệt này đã được xác nhận thông qua một thử nghiệm so sánh trực tiếp, trong đó protein niệu đã giảm sau khi sử dụng phối hợp lercanidipine/enalapril, nhưng không giảm khi sử dụng phối hợp amlodipine/enalapril36. Tuy nhiên, RED LEVEL là nghiên cứu so sánh trực tiếp duy nhất giữa các thuốc CKCa khác nhau về mặt bảo vệ thận. Do đó, cần thận trọng khi rút ra kết luận về độ an toàn dài hạn trên thận đối với các loại thuốc chẹn kênh canxi khác nhau. Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu được thảo luận trong bài báo này, lercanidipine với cơ chế tác động đặc biệt tại thận, cũng như khả năng làm giảm albumin niệu đã được chứng minh, có thể là loại CKCa lý tưởng để sử dụng cho bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tổn thương thận.            

Tài liệu tham khảo:

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet 2021; 398: 957-980.
2. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, De sormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104.
3. Tocci G, Muiesan ML, Parati G, Agabiti Rosei E, Ferri C, Virdis A, Pontremoli R, Mancia G, Borghi C, Volpe M; Working Group of the Italian Society of Hypertension (SIIA) and SIIA Foundation. Trends in Prevalence, awareness, treatment, and control of blood pressure recorded from 2004 to 2014 during world hypertension day in Italy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2016; 18: 551-556.
4. Rea F, Savaré L, Franchi M, Corrao G, Mancia G. Adherence to treatment by initial antihypertensive mono and combination therapies. Am J Hypertens 2021; 34: 1083-1091.
5. Rea F, Corrao G, Merlino L, Mancia G. Initial antihypertensive treatment strategies and therapeutic inertia. Hypertension 2018; 72: 846-853.
6. Leoncini G, Viazzi F, Pontremoli R. Chronic kidney disease and albuminuria in arterial hypertension. Curr Hypertens Rep 2010; 12: 335-341.
7. Pontremoli R, Leoncini G, Ravera M, Viazzi F, Vettoretti S, Ratto E, Parodi D, Tomolillo C, Deferrari G. Microalbuminuria, cardiovascular, and renal risk in primary hypertension. J Am Soc Nephrol 2002; 13: S169-S172.
8. Carlström M, Wilcox CS, Arendshorst WJ. Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev. 2015; 2: 405-511.
9. Mennuni S, Rubattu S, Pierelli G, Tocci G, Fofi C, Volpe M. Hypertension and kidneys: unraveling complex molecular mechanisms underlying hypertensive renal damage. J Hum Hypertens. 2014; 28: 74-79.
10. Neuringer JR, Brenner BM. Hemodynamic theory of progressive renal disease: a 10-year update in brief review. Am J Kidney Dis 1993; 22: 98-104.
11. Viazzi F, Leoncini G, Grassi G, Pontremoli R. Antihypertensive treatment and renal protection: Is there a J-curve relationship? J Clin Hypertens (Greenwich) 2018; 20: 1560-1574.
12. Bakris G. Are there effects of renin-angiotensin system antagonists beyond blood pressure control? Am J Cardiol 2010; 105: 21A-29A.
13. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-2428.
14. Barrios V, Escobar C, Echarri R. Fixed combinations in the management of hypertension: perspectives on lercanidipine-enalapril. Vasc Health Risk Manage 2008; 4: 847-853.
15. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine. Curr Med Res Opin 2013; 29: 1727-1735.
16. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R, Tomassoni D, Vitaioli L, Amenta F. Effects of dihydropyridine-type Ca2+ antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39: 39-48.
17. Tocci G, Palano F, Pagannone E, Chin D, Ferrucci A, Volpe M. Fixed-combination therapies in hypertension management: focus on enalapril/lercanidipine. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7:115-123.
18. Borghi C, Cicero AF. Rationale for the use of a fixed-dose combination in the management of hypertension: efficacy and tolerability of lercanidipine/enalapril. Clin Drug Investig 2010; 30: 843-854.
19. Gasser R, Klein W, Köppel H. Lercanidipine, a new third generation Ca-antagonist in the treatment of hypertension. J Clin Basic Cardiol 1999; 2: 169-174.
20. Brixius K, Gross T, Tossios P, Geissler HJ, Mehlhorn U, Schwinger RH, Hekmat K. Increased vascular selectivity and prolonged pharmacological efficacy of the L-type Ca2+ channel antagonist lercanidipine in human cardiovascular tissue. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005; 32: 708-713.
21. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R, Vitaioli L, Amenta F. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-779.
22. Grassi G, Robles NR, Seravalle G, Fici F. Lercanidipine in the management of hypertension: an update. J Pharmacol Pharmacother 2017; 8: 155-165.
23. Hayashi K, Homma K, Wakino S, Tokuyama H, Sugano N, Saruta T, Itoh H. T-type Ca channel blockade as a determinant of kidney protection. Keio J Med 2010; 59: 84-95.
24. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K, Wakino S, Kumagai H, Saruta T. Role of actions of calcium antagonists on efferent arterioles–with special references to glomerular hypertension. Am J Nephrol 2003; 23: 229-244.
25. Cerbai E, Mugelli A. Lercanidipine and T-type calcium current. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018; 22: 4025-4031.
26. Barchielli M. Lercanidipine pharmacokinetics. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S1-S15.
27. Lercanidipine Smpc. Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/5802/smpc#gref .
28. Hanauer Schaab E, Lanchote VL, Balthazar Nardotto GH, Marques Pereira MP, Dantas M, Paiva CE, Barbosa Coelho E. Effect of lercanidipine on the pharmacokinetics-pharmacodynamics of carvedilol enantiomers in patients with chronic kidney disease. J Clin Pharmacol 2020; 60: 75-85.
29. Dinnendahl V, Fricke U. Arzneistoff-Profile (in German). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. Arzneistoff-Profile (in German), 2015.
30. Rosenthal T, Rosenmann E, Tomassoni D, Amenta F. Effect of lercanidipine on kidney microanatomy in Cohen-Rosenthal diabetic hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2007; 12: 145- 152.
31. Menne J, Park JK, Agrawal R, Lindschau C, Kielstein JT, Kirsch T, Marx A, Muller D, Bahlmann FH, Meier M, Bode-Böger SM, Haller H, Fliser D. Cellular and molecular mechanisms of tissue protection by lipophilic calcium channel blockers. FASEB J 2006; 20: 994-996.
32. Borghi C, Santi F. Fixed combination of lercanidipine and enalapril in the management of hypertension: focus on patient preference and adherence. Patient Prefer Adherence 2012; 6: 449- 455.
33. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, Grazioli V, Lapolla A, Fioretto P, Crepaldi G. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab 2004; 17: 259-266.
34. Robles NR, Ocon J, Gomez CF, Manjon M, Pastor L, Herrera J, Villatoro J, Calls J, Torrijos J, Rodríguez VI, Rodriguez MM, Mendez ML, Morey A, Martinez FI, Marco J, Liebana A, Rincon B, Tornero F. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail 2005; 27: 73-80.
35. Robles NR, Romero B, de Vinuesa EG, Sánchez-Casado E, Cubero JJ. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin–angiotensin axis-blocking drugs. Ren Fail 2010; 32: 192-197.
36. Robles NR, Calvo C, Sobrino J, Espinel E, Esteban R, Mateos L, Macias JF. Lercanidipine valuable effect on urine protein losses: the RED LEVEL study. Curr Med Res Opin 2016; 32: 29-34.
37. Hansson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Prospective Randomized Open Blinded End-Point. Blood Press 1992; 1: 113-119.
38. Wu JR, Liou SF, Lin SW, Chai CY, Dai ZK, Liang JC, Chen IJ, Yeh JL. Lercanidipine inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation via reducing intracellular reactive oxygen species and inactivating Ras-ERK1/2 signaling. Pharmacol Res 2009; 59: 48-56.
39. ALOGPS Available at: http://www.vcclab.org/lab/alogps.
40. Lercanidipine S Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/S_ Lercanidipine#- section=2D-Structure.
41. 
    

---

Cuộc đời thì ngắn, mà nghề thì miên man; cơn bệnh phập phù; kinh nghiệm hiểm nguy, còn quyết định thì thật khó. Người thầy thuốc không phải chỉ chuẩn bị để tự mình làm đúng, mà còn khiến cho bệnh nhân, người đi theo và các yếu tố xung quanh hợp tác hài hòa.

Tham gia Group Telegram và Zalo cùng chúng tôi để nhận thông báo mới nhất cũng như giao lưu - chia sẻ nhé