Colchicine và các bệnh tim mạch

 

MỞ ĐẦU

Colchicine là hoạt chất được phát hiện từ lâu đời, có tác động kháng viêm mạnh và được sử dụng để điều trị các bệnh lý viêm như gout [1]. Mặc dù đã được sử dụng qua nhiều thế kỷ, nhưng cơ chế hoạt động chính xác của colchicine vẫn chưa được làm rõ [2]. Có nhiều nghiên cứu về tác dụng kháng viêm của colchicine. Viêm cũng là yếu tố quan trọng trong quá hình hình thành bệnh tim mạch hoặc đột quỵ [1]. Nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy colchicine có tác động tích cực đối với các bệnh tim mạch [1]. Mặt khác, vấn đề an toàn và mối quan hệ nhân quả giữa việc điều trị bằng colchicine với tỷ lệ gia tăng tử vong không do nguyên nhân tim mạch đã đặt ra nhu cầu về các thử nghiệm với quy mô lớn hơn để làm rõ vấn đề này [3].

Bài viết nhằm cung cấp thông tin về lợi ích trên tim mạch của colchicine, cũng như một số tác động có hại của hoạt chất này dựa trên những bằng chứng hiện có.

COLCHICINE – THÔNG TIN THUỐC

Tác động dược lý

Colchicine là một alkaloid được chiết xuất từ cây Colchicum autumnale. Colchicine là tác nhân kháng viêm hiệu quả trong điều trị gout cấp và sốt Địa Trung Hải gia đình (FMF). Colchicine làm gián đoạn quá trình polymer hóa của β - tubulin để hình thành các vi ống và cản trở bạch cầu trung tính di trú đến vị trí viêm. Colchicine cũng cản trở phức hợp các protein tiền viêm (inflammasome) tham gia vào quá trình hoạt hóa interleukin – 1β [4]. Trái ngược với canakinumab ức chế chọn lọc interleukin – 1β, colchicine có tác động mở rộng trên tế bào, bao gồm ức chế sự polymer hóa của tubulin và làm thay đổi đáp ứng của leukocyte [3]. Colchicine không phải là tác nhân giảm đau và tăng thải acid uric (uricosuric) [4].

Nồng độ trong huyết thanh của colchicine đạt đỉnh trong vòng 0.5 – 3 giờ bằng đường uống, giảm xuống trong 2 giờ tiếp theo và tiếp tục tăng do quá trình tái hấp thu gan – ruột. Colchicine tập trung với nồng độ cao ở leukocyte, đặc biệt là bạch cầu trung tính. Ở những người khỏe mạnh, nồng độ colchicine nội bào đạt đỉnh sau 48 giờ bằng đường uống, đây là lý do khiến colchicine cần 24 – 48 giờ để biểu hiện tác động sinh học. Thời gian bán thải của colchicine là 27 – 31 giờ. Vì vậy, sau khi ngưng thuốc, tác động sinh học trên leukocyte của colchicine giảm xuống trong vòng 48 giờ [2].

Một số đặc điểm về hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của colchicine được tóm tắt trong hình 1 dưới đây.

Hình 1. Đặc điểm dược động học của colchicine [2]

TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM CỦA COLCHICINE

Colchicine ức chế nhiều con đường gây viêm quan trọng trong quá trình xơ vữa động mạch [5]. Colchicine khởi đầu hoạt tính kháng viêm bằng cách cản trở quá trình tập hợp và chức năng của các các vi ống, đồng thời gây trở ngại quá trình tập hợp của các tế bào viêm. Tác động kháng viêm của colchicine được thực hiện qua một số con đường sau:

• Ức chế bạch cầu hạt
• Gây trở ngại quá trình biểu hiện của selectin nội mô, tế bào viêm và sự kết tập tiểu cầu do viêm
• Ức chế không đặc hiệu phức hợp các protein tiền viêm bằng việc cản trở sự kết tập của các thành phần trong phức hợp do viêm [2].

Tác động kháng viêm của colchicine đã được nghiên cứu trên nhiều bệnh tim mạch: viêm ngoại tâm mạc (đã được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị), hội chứng mạch vành cấp và mạn tính, phòng ngừa rung nhĩ hậu phẫu và cuồng nhĩ sau triệt đốt, suy tim [2].

MỘT SỐ CHỈ ĐỊNH TRÊN TIM MẠCH CỦA COLCHICINE

Qua nhiều thế kỷ, chỉ định điều trị và phòng gout cấp là chỉ định thường gặp nhất được chấp thuận của colchicine (ngắn và dài hạn) [2]. Cách đây khoảng 35 năm, colchicine được đề xuất trong lĩnh vực tim mạch, trong phòng ngừa viêm ngoại tâm mạch thứ cấp. Cách đây 15 năm, tính hiệu quả và an toàn của colchicine trong phòng ngừa xơ vữa động mạch vành, phòng ngừa rung nghĩ (hậu phẫu và sau triệt đốt) và phòng ngừa suy tim đã được đánh giá. Từ góc độ lâm sàng, việc sử dụng colchicine liều thấp ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch được ủng hộ do colchicine không gây tác động trên nguy cơ chảy máu, huyết áp, khoảng QT và loạn nhịp [2].

Điều trị viêm ngoại tâm mạc cấp tính và viêm ngoại tâm mạc tái phát

Hiệu lực của colchicine được khẳng định bằng nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT): CORP6, ICAP7 và CORP – 28. Các thử nghiệm này được tiến hành trên các trên bệnh nhân bị viêm ngoại tâm mạc cấp tính và viêm ngoại tâm mạc tái phát. Liều colchicine được áp dụng trong các thử nghiệm này là 0.5 mg/ngày cho bệnh nhân < 70 kg hoặc 0.5 mg x 2 lần/ngày. Các thử nghiệm này kéo dài trong 3 tháng ở bệnh nhân viêm ngoại tâm mạc cấp và 6 tháng ở bệnh nhân viêm ngoại tâm mạc tái phái [2]. Thử nghiệm COPE9, CORE10 với chế độ liều nạp 1 – 2 mg và liều duy trì 0.5 – 1.0 mg/ngày (hiệu chỉnh liều theo khối lượng) trong vòng 3 – 6 tháng [2]. Các thử nghiệm này đã chứng minh hiệu quả và tính an toàn của colchicine [2].

Phòng ngừa hội chứng hậu phẫu màng ngoài tim

Trong thử nghiệm của Finkelstein và cộng sự11 cho thấy colchicine liều 1.5 mg/ngày làm giảm một nửa tỷ lệ bệnh nhân mắc hội chứng hậu phẫu màng ngoài tim. Thử nghiệm RCT COPPS12 và COPPS – 213 với colchicine liều 0.5 – 1.0 mg/ngày cũng cho thấy kết quả tương tự. Nhìn chung, colchicine làm giảm tỷ lệ mắc hội chứng hậu phẫu màng ngoài tim ở những bệnh nhân phẫu thuật tim [2].

Phòng ngừa biến cố tim mạch thứ phát

Kết quả của 4 thử nghiệm RCT: LoDoCo14, LoDoCo215, COLCOT16 và COPS17 tiến hành đánh giá hiệu quả của colchicine trên > 11.000 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành cấp và mạn tính trong 5 năm cho thấy colchicine làm giảm nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu thoáng qua và tái tưới máu do thiếu máu[2].

Các thử nghiệm nói trên đều cho thấy kết quả thống nhất. LoDoCo14 và COLCOT16 khẳng định colchicine có thể làm giảm nguy cơ của tiêu chí gộp bao gồm: nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu thoáng qua, tái tưới máu không định trước và tử vong do tim mạch. Kết quả của COPS17 tương tự với LoDoCo14, LoDoCo215 và COLCOT16 khi đều cho thấy tác động trên tim mạch có ý nghĩa của colchicine. Hơn nữa, dữ liệu phối hợp của các thử nghiệm này cho thấy colchicine còn làm giảm nguy cơ của tiêu chí đơn lẻ: nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu thoáng qua, tái tưới máu không định trước và xu hướng làm giảm tử vong do tim mạch (không có ý nghĩa thống kê) [2].

Kết quả từ phân tích tổng hợp (meta – analysis) từ các RCT đánh giá hiệu quả của colchicine được đăng trên tạp chí Tim mạch Châu Âu ngày 26 tháng 03 năm 2021 cho thấy colchicine liều thấp làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch chính (MACE) cũng như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tái tưới máu do thiếu máu ở các bệnh nhân mắc bệnh mạch vành [18]

Nhiều thử nghiệm khác về tác động của colchicine trên các bệnh lý tim mạch vẫn được được tiến hành để làm rõ những lợi ích của colchicine trên nhóm bệnh nhân này [3].

MẶT TRÁI CỦA COLCHICINE

Tác động bất lợi của colchicine

Trong khi bằng chứng hiện có đều ủng hộ hiệu quả của colchicine trên các bệnh tim mạch, tuy nhiên vẫn còn đó những phản ứng có hại của colchicine. Ví dụ trong thử nghiệm COLCOT16, nhóm bệnh nhân được điều trị với colchicine, có tới 17.5% bệnh nhân gặp các tác động có hại trên đường tiêu hóa, 0.9% bệnh nhân bị viêm phổi (có thể liên quan đến tác động ức chế miễn dịch của colchicine). Tương tự, tác động có hại trên đường tiêu hóa cũng được quan sát ở 23% bệnh nhân trong thử nghiệm COPS17 và 7% bệnh nhân phải ngưng colchicine trong vòng 30 ngày. Thử nghiệm LoDoCo14 có 11% bệnh nhân phải ngưng colchicine sớm vì không dung nạp. 21% bệnh nhân bị đau cơ trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng colchicine ở thử nghiệm LoDoCo215 [3].

Ngoài những tác động bất lợi, tương tác thuốc – thuốc cũng là một yếu tố khác có thể gây trở ngại cho việc lựa chọn colchicine trong điều trị [3]. Một số tương tác thuốc – thuốc được đề cập trong bảng 1.

Bảng 1. Tương tác thuốc – thuốc giữa colchicine với một số thuốc [3]

Dữ liệu an toàn của colchicine có thể là một trở ngại trong việc lựa chọn colchicine. Hơn nữa, việc phối hợp statin với colchicine có thể làm tăng nguy cơ bị đau cơ [3].

KẾT LUẬN

Kết quả của các RCT và phân tích tổng hợp đều ủng hộ tác động tích cực của colchicine trên bệnh nhân tim mạch. Colchicine càng là một tác nhân tiềm năng nếu cân nhắc đến chi phí điều trị. Tuy nhiên, độc tính và các tương tác thuốc của colchicine có thể thu hẹp chỉ định điều trị của colchicine. Để có cơ sở vững chắc hơn cho các quyết định điều trị, cần có thêm nhiều nghiên cứu cân nhắc nguy cơ – hiệu quả của colchicine.

---

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hemkens LG, Ewald H et al.  Colchicine for prevention of cardiovascular events. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD011047.pub2.
2. Massimo Imazio, Mark Nidorf. Colchicine and the heart. European Heart Journal. 2021; 00: 1 - 16. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab221.
3. Domenico D’Amario, Donato Cappetta et al. Colchicine in ischemic heart disease: the good, the bad and the ugly. Clinical Research in Cardiology. 2021. DOI: 10.1007/s00392-021-01828-9.
4. Colchicine. IBM Micromedex Solutions. IBM. Accessed date: 10 June 2021. URL: http://www.micromedexsolutions.com/.
5. ESC Press Office. Gout drug repurposed to fight heart disease. European Society of Cardiology. 31 Aug 2020. Accessed date: 10 June 2021.
6. Imazio M , Brucato A , Cemin R et al. CORP (COlchicine for Recurrent Pericarditis) Investigators. Colchicine for recurrent pericarditis (CORP): a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;155:409–414.
7. Imazio M , Brucato A , Cemin R et al. ICAP Investigators. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. N Engl J Med. 2013;369:1522–1528.
8. Imazio M , Belli R , Brucato A et al. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2014;383:2232–2237.
9. Imazio M , Bobbio M , Cecchi E et al. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial. Circulation. 2005;112:2012–2016.
10. Imazio M , Bobbio M , Cecchi et al. Colchicine as first-choice therapy for recurrent pericarditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Arch Intern Med. 2005;165:1987–1991.
11. Finkelstein Y , Shemesh et al. Colchicine for the prevention of postpericardiotomy syndrome. Herz. 2002;27:791–794.
12. Imazio M , Trinchero R , Brucato A et al. COlchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2010;31:2749–2754.
13. Imazio M , Brucato A , Ferrazzi P et al. COPPS-2 Investigators. Colchicine for prevention of postpericardiotomy syndrome and postoperative atrial fibrillation: the COPPS-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;312:1016–1023.
14. Nidorf SM , Eikelboom JW , Budgeon CA , Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61:404–410.
15. Nidorf SM , Fiolet ATL , Mosterd A , Eikelboom JW et al. LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383:1838–1847.
16. Tardif JC , Kouz S , Waters DD et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505.
17. Tong DC , Quinn S , Nasis et al. Colchicine in patients with acute coronary syndrome: the Australian COPS Randomized Clinical Trial. Circulation. 2020;142:1890–1900.
18. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2021 Mar. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab115.

---

Cuộc đời thì ngắn, mà nghề thì miên man; cơn bệnh phập phù; kinh nghiệm hiểm nguy, còn quyết định thì thật khó. Người thầy thuốc không phải chỉ chuẩn bị để tự mình làm đúng, mà còn khiến cho bệnh nhân, người đi theo và các yếu tố xung quanh hợp tác hài hòa.

Tham gia Group Telegram và Zalo cùng chúng tôi để nhận thông báo mới nhất cũng như giao lưu - chia sẻ nhé

---