Những tiến bộ trong tìm hiểu cơ chế hình thành sỏi thận

 

Những tiến bộ trong tìm hiểu cơ chế hình thành sỏi thận

ZHU WANG1,2*, YING ZHANG1*, JIANWEN ZHANG1 , QIONG DENG1,2  HUI LIANG1

Khoa tiết niệu và phòng thí nghiệm trung tâm, Bệnh viện nhân dân Long Hoa,

Đại học Y Khoa miền Nam, Thâm Quyến, Quảng Đông, Trung Quốc

Nhận ngày 4 tháng 4 năm 2021; Chấp nhận ngày 31 tháng 5 năm 2021

DOI: 10.3892/ijmm.2021.4982

Tóm tắt. Bệnh sỏi thận là một trong những bệnh lâu đời nhất được y học biết đến; tuy nhiên, cơ chế hình thành và phát triển của sỏi phần lớn vẫn chưa rõ ràng. Trong những thập kỷ qua, một loạt các lý thuyết và phương pháp đã được phát triển và sử dụng trong việc phẫu thuật sỏi thận, đó cũng là kết quả của những tiến bộ công nghệ gần đây. Quan sát từ các tác giả và các nhóm nghiên cứu khác cho thấy rằng có năm cơ chế chính khác nhau để hình thành sỏi thận. Mức độ bão hòa cao và kết tinh trong nước tiểu là gốc rễ cho sự kết tủa tinh thể trong thận. Mảng canxi hóa (Randall’s plaque) được công nhận là nguồn gốc hình thành sỏi canxi oxalat. Hormone giới tính có thể là nhân tố chính trong sự phát triển của sỏi thận và do đó có thể là mục tiêu tiềm năng cho các loại thuốc mới để ngăn chặn sự hình thành sỏi thận. Hệ vi sinh vật, bao gồm vi khuẩn sản xuất urease, vi khuẩn nano và hệ vi sinh vật đường ruột, có thể có ảnh hưởng sâu sắc đến sức khỏe tiết niệu, cả tích cực và tiêu cực, nhờ vào sự trao đổi chất và những đóng góp khác của chúng. Cuối cùng, phản ứng miễn dịch, và đặc biệt là sự biệt hóa của đại thực bào, đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành tinh thể canxi oxalat ở thận. Trong nghiên cứu hiện tại, thông tin về từng khía cạnh trong số năm khía cạnh hình thành sỏi thận này sẽ được xem xét. Kiến thức này có thể được sử dụng để khám phá cơ hội nghiên cứu mới và cải thiện sự hiểu biết về sự khởi đầu và phát triển của sỏi thận cho các bác sĩ Thận - Tiết niệu và hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầu.

---

Liên hệ với: Bác sĩ Zhu Wang hoặc Bác sĩ Hui Liang, Khoa Tiết niệu, Bệnh viện Nhân dân Long Hoa, Đại học Y khoa phía Nam, 38 Đường Jinglong Jianshe, Thâm Quyến, Quảng Đông 518109, PR China

1. mail: wangzhu1223@hotmail.com

E-mail: lianghui1976 @163.com

Từ khóa: sỏi thận, sỏi niệu, cơ chế, vi khuẩn nano, hệ vi sinh vật

Phụ lục

1. Giới thiệu

2. Cơ chế vật lí và hóa học của trong hình thành sỏi thận

3. Mảng Randall và sự hình thành sỏi canxi oxalate

4. Vai trò của hormone giới tính trong sỏi thận canxi oxalat

5. Vai trò của hệ vi sinh vật trong quá trình hình thành sỏi

6. Phản ứng miễn dịch với tinh thể hệ tiết niệu

7. Kết luận và triển vọng trong tương lai

8. Giới thiệu

Bệnh sỏi thận, còn được gọi là sỏi thận hoặc sỏi tiết niệu, là một trong những bệnh lâu đời nhất được y học biết đến. Người ta ước tính rằng 1-15% cá nhân bị hình thành sỏi thận vào một thời điểm nào đó trong cuộc đời của họ, và tỷ lệ cũng như tỷ lệ mắc bệnh sỏi thận được báo cáo là đang gia tăng trên toàn thế giới (1,2). Một nghiên cứu gần đây đã kết luận rằng tỷ lệ mắc sỏi thận là 5,8% ở người trưởng thành Trung Quốc (6,5% ở nam giới và 5,1% ở nữ giới), với khoảng 1/17 người trưởng thành hiện đang mắc bệnh (3). Nếu không được điều trị thích hợp, sỏi thận có thể gây tắc nghẽn niệu quản, tiểu ra máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, nôn mửa hoặc tiểu buốt, đỉnh điểm là tổn thương chức năng thận vĩnh viễn (4). Tỷ lệ mắc sỏi tiết niệu trên toàn thế giới đã tăng lên trong những thập kỷ qua. Sỏi tiết niệu là bệnh thường xuyên tái phát và kéo dài suốt đời với tỷ lệ tái phát 50% trong vòng 5-10 năm và 75% trong vòng 20 năm (5). Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gia tăng tỷ lệ xuất hiện sỏi thận là do nhiều yếu tố môi trường, bao gồm những thay đổi trong lối sống và thói quen ăn uống, cũng như sự nóng lên toàn cầu (1,4,6). Tuy nhiên, các yếu tố chính xác chịu trách nhiệm cho sự phổ biến và tái phát của sỏi tiết niệu vẫn chưa được xác định. Do tỷ lệ mắc bệnh cao ở người trưởng thành trong độ tuổi lao động, bệnh sỏi thận có tác động đáng kể đến cá nhân và xã hội, đồng thời trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở những người dân sống ở vùng có khí hậu khô và nóng (7,8).

Chủ yếu có năm loại sỏi thận theo thành phần khoáng vật học, bao gồm canxi oxalat (CaOx; 65,9%), carbapatite (15,6%), urat (12,4%), struvite [(magie amoni photphat), 2,7%], brushite ( 1,7%) (9,10). Sỏi thận có thể được phân loại thành sỏi canxi (chứa canxi) và sỏi không chứa canxi. Các loại sỏi thận phổ biến nhất ở người là CaOx và canxi photphat (CaP),cả đơn độc hoặc kết hợp, là những loại sỏi chứa canxi và cản quang (9,11). Sỏi thận hình thành trên nền tảng của CaP được gọi là mảng Randall (RPs), bắt đầu từ màng đáy của các nhánh mỏng của quai Henle trên bề mặt nhú thận (12). Sỏi CaOx và urat xuất hiện nhiều hơn ở nam giới, trong khi tỷ lệ sỏi carbapatite và struvite ở nữ giới cao hơn nam giới (10,13). Tuy nhiên, vai trò của sự khác biệt giới tính trong cơ chế sinh bệnh học của bệnh sỏi tiết niệu vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ.

Bất kể loại nào, sự hình thành sỏi thận là một quá trình phức tạp và gồm nhiều bước bao gồm nồng độ chất quá cao trong nước tiểu, tạo mầm tinh thể, tăng trưởng và kết tụ (11,14).Sự hình thành sỏi thận có liên quan đến các rối loạn toàn thân, bao gồm bệnh tiểu đường (15), béo phì, bệnh tim mạch, tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa (16,17). Ngược lại, bệnh nhân sỏi thận [còn được gọi là bệnh sỏi thận (KSF)] có nguy cơ mắc bệnh tăng huyết áp (18), bệnh thận mạn (CKD) (19) và tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) (20,21 ). Nhiều yếu tố thúc đẩy và ức chế đã được báo cáo là đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành sỏi thận. Ví dụ, hội chứng tăng oxalat niệu, tăng axit uric niệu và phosphat niệu là những yếu tố thúc đẩy phổ biến liên quan đến sự hình thành sỏi thận (22,23); chất ức hế inter-α (IαI), một thành viên của họ chất ức chế protease, đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự kết tinh CaOx trong ống nghiệm (24).

Mặc dù các chi tiết về sự hình thành sỏi ở người đã được tổng kết lại, nhưng cơ chế hình thành và phát triển sỏi thận vẫn chưa được làm rõ. Đánh giá hiện tại có thể cung cấp thông tin cập nhật về cơ chế hình thành sỏi thận, nhằm nâng cao hiểu biết về sỏi thận cho các bác sĩ Thận - Tiết niệu và những nhân viên y tế chăm sóc ban đầu.

1. Cơ chế vật lí và hóa học trong hình thành sỏi thận

Sự vượt quá bão hòa và kết tinh nước tiểu là động lực cho sự kết tủa tinh thể trong thận và nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh di truyền hoặc mắc phải liên quan đến suy giảm chức năng thận. Ngoài ra,chúng cũng bị ảnh hưởng bởi pH nước tiểu và nồng độ cụ thể của chất dư thừa, bao gồm CaOx, CaP, axit uric và urat, struvite, axit amin (cysteine), purin (2,8-dihydroxyadenine và xanthine) và thuốc (ví dụ: , atazanavir, sulfamethoxazole, amoxicillin, ceftriaxone) (25,26). Ngoài ra, sự hình thành và phát triển tinh thể bị ảnh hưởng bởi nhiều phân tử, được gọi là các thụ thể, chất kích thích và chất ức chế.

Các chất kích thích thúc đẩy hình thành sỏi. Một số thụ thể hoặc các đặc điểm giống như thụ thể được cho là đóng vai trò quan trọng trong tương tác với tế bào tinh thể, được ghi nhận là quá trình quan trọng nhất để lưu giữ tinh thể trong thận (8,27). Gần đây, các thay đổi protein trong mô hình tương tác tế bào tinh thể CaOx monohydrat (COM) đã được các tác giả sàng lọc và 1.141 protein biểu hiện khác nhau (DEP) đã được xác định trong các tế bào HK-2 được xử lý bằng COM (28). Protein và glycosaminoglycan như CD44, nucleolin, hyaluronan (HA), protein sốc nhiệt 90 (HSP90) (29), Αnnexin II (30) và osteopontin (OPN) (28,31), đã được báo cáo là hoạt động như các bộ điều biến quá trình hình thành sỏi, và cũng được xem xét rất kĩ lưỡng trước đó (32). Một số cấu trúc và thành phần phân tử cũng đóng vai trò của thụ thể trong việc kết tụ tinh thể, bao gồm thành phần phosphatidylserine của lớp lipid kép và chuỗi axit của các protein (33). Các ion canxi, oxalat, urat và photphat là những chất xúc tác chính của sự hình thành tinh thể, có thể thúc đẩy quá trình kết tinh hoặc sự kết tụ của chúng thông qua việc kích hoạt một số cơ chế. Ketha và các cộng sự (34) đã chứng minh lần đầu rằng bệnh nhân sỏi thận xuất hiện tăng nồng độ canxi huyết thanh và 1,25(OH)2D so với nồng độ canxi huyết thanh ở người khỏe mạnh, gợi ý rằng sự hình thành sỏi là biểu hiện sự điều hòa canxi và vitamin D bị thay đổi. Nồng độ canxi trong huyết thanh cao hoạt động như một yếu tố thúc đẩy quá trình sinh sỏi, quá trình này được điều chỉnh trực tiếp bởi thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) thông qua các con đường khác nhau (35). Tương tự, các ion urat và photphat cũng đã được báo cáo là thúc đẩy quá trình tạo mầm không đồng nhất và tăng cường sự gắn kết của các tinh thể vào biểu mô (36,37). Một yếu tố thúc đẩy quan trọng khác của sự hình thành sỏi là độ pH của nước tiểu (38). Nước tiểu có độ pH thấp có thể dẫn đến kết tinh CaOx và kết tủa tinh thể (39). Nước tiểu có độ kiềm cao cũng có thể thúc đẩy sự kết tủa và tạo mầm của các tinh thể CaOx (40,41). Lysozyme và lactoferrin là hai loại protein được xác định gần đây nhất giúp thúc đẩy sự phát triển của COM thông qua việc tăng tốc độ phát triển của lớp trên bề mặt tinh thể (42).

Các chất ức chế hình thành sỏi. Nước tiểu bình thường chứa nhiều chất ức chế hoạt động cả cạnh tranh lẫn hợp tác, do đó làm giảm quá trình kết tinh và ức chế sự kết tụ tinh thể hoặc sự bám dính vào các tế bào biểu mô ống thận (43,44). Các chất ức chế này có thể được chia thành ba nhóm: Anion, cation là kim loại và đại phân tử. Các anion như citrate, có thể ức chế sự phát triển của tinh thể rất hiệu quả ở nồng độ trên 0,1 mM (45,46). Phần lớn bệnh nhân sỏi thận biểu hiện giảm bài tiết citrate. Chất bổ sung kiềm được sử dụng rộng rãi cho bệnh nhân sỏi thận tái phát hạ kali máu để phục hồi bài tiết citrate (47,48).

Hình 1. Cơ chế hóa lý hình thành sỏi thận. Các chất ức chế (bảng bên trái) và các chất kích thích (bảng bên phải) được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành sỏi thận.

Hydroxycitrate là một chất tương tự cấu trúc của citrate, đã được báo cáo là có khả năng tương đương trong việc tạo phức với canxi, để ức chế sự kết tinh (49,50). Các cation kim loại như magie, đã được báo cáo là có tác dụng ức chế sự phát triển và kết tụ tinh thể, có tác dụng hiệp đồng với citrate trong môi trường axit (51-53). Các đại phân tử là chất ức chế hiệu quả nhất sự phát triển của tinh thể. Cụ thể hơn, OPN, protein Tamm-Horsfall (THP), đoạn prothrombin tiết niệu 1 (UPTF-1), nephrocalcin (NC) và một số tiểu đơn vị của IαI huyết thanh có thể ức chế sự phát triển, kết tụ hoặc bám dính của tinh thể vào các tế bào hình ống (11,38,45).

Tuy nhiên, có sự cạnh tranh giữa quá trình vượt mức bão hòa và chất ức chế kết tinh như đã đề cập ở trên, điều cuối cùng quyết định mô hình tinh thể niệu ở bệnh nhân sỏi thận và người khỏe mạnh (54). Do hậu quả của việc tăng các chất kích thích và giảm chất ức chế, sự hình thành tinh thể và sự xuất hiện của sỏi thận đã được phát hiện (Hình 1).

1. Mảng bám Randall và hình thành sỏi canxi oxalat

RPs, lần đầu tiên được đề xuất bởi Alexander Randall vào năm 1937 (55), là những vùng mô khoáng hóa dưới biểu mô ở đầu nhú, xung quanh lỗ hở của ống Bellini chứa CaP (56). Kiểm tra bằng kính hiển vi điện tử (SEM) đã chỉ ra rằng RP được tạo thành từ sự pha trộn của các ống có thành vôi hóa và của các ống bị tắc bởi nút CaP (57). RP bao gồm các tinh thể CaP cùng với một chất nền hữu cơ giàu protein và lipid khác nhau, đồng thời bao gồm các túi hoặc các exosome gắn màng, sợi collagen, cũng như các thành phần khác của chất nền ngoại bào (58). Ngày càng có nhiều nghiên cứu cho rằng RP là nguồn gốc của sỏi thận (57-60). Winfree và cộng sự (61) đã làm rõ rằng sỏi thận phát triển dưới dạng phát triển quá mức trên RP, có chứa thành phần hữu cơ độc đáo (collagen dạng sợi) có thể được phân biệt với sỏi phát triển quá mức bằng các dấu hiệu tự phát huỳnh quang cụ thể. Đáng chú ý, một nghiên cứu trước đây sử dụng chế độ RP ở chuột đã tiết lộ rằng việc bổ sung vitamin D và lượng canxi có thể đẩy nhanh quá trình hình thành RP (60).Tuy nhiên, các cơ chế chính xác về sự hình thành của RP vẫn chưa rõ ràng.

Gần đây, các nghiên cứu chỉ ra rằng các RNA dài không mã hóa (lcnRNA) H19 và MALAT1 qua trung gian quá trình biệt hóa tạo xương của nguyên bào sợi kẽ thận ở người (hRIF) và tham gia vào quá trình hình thành RP (62-64). lcnRNA H19 đã được chứng minh là tăng đáng kể trong RP, điều này có thể thúc đẩy sự biệt hóa xương của hRIF bằng cách kích hoạt tín hiệu Wnt/β-catenin (63). lcnRNA H19 cũng có thể đóng vai trò là chất hỗ trợ trong quá trình oxy hóa gây ra bởi sự canxi hóa thận qua tác dụng CaOx và làm tổn thương tế bào biểu mô ống thận thông qua tương tác với miR-216b qua đó phát huy tác dụng của nó thông qua con đường truyền tín hiệu HMGB1/TLR4/NF-κB (64) . lcnRNA MALAT1 có thể hoạt động như một RNA nội sinh cạnh tranh (ceRNA) hấp thụ miR-320a-5p, điều chỉnh tăng biểu hiện Runx2 và do đó thúc đẩy kiểu hình tạo xương của hRIF (62).

Những nghiên cứu này cung cấp cái nhìn mới, sâu sắc hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh sỏi thận qua trung gian RP, trong khi các nghiên cứu tiếp theo được mong đợi để khám phá các cơ chế hình thành RP, cũng như bổ sung vai trò của RP trong quá trình hình thành sỏi.

1. Vai trò của hormone sinh dục trong bệnh sỏi thận calci oxalat

Các phân tích thống kê cho thấy nam giới có tỷ lệ mắc bệnh sỏi thận CaOx cao hơn nữ giới với tỷ lệ 2-3:1 (4,65); tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng.Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng androgen làm tăng còn estrogen làm giảm bài tiết oxalate qua nước tiểu, nồng độ oxalate huyết tương và cả lắng đọng tinh thể CaOx ở thận. Ngoài ra, sự tăng cường các thụ thể androgen có thể là nguyên nhân dẫn đến mối liên hệ giữa giới tính và sự hình thành sỏi thận (65-68). Tín hiệu của thụ thể androgen (AR) có thể trực tiếp điều chỉnh tăng cường glycolate oxidase ở gan (69) và nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NAPDH), tiểu đơn vị p22-PHOX ở cấp độ phiên mã, để tăng sinh tổng hợp oxalate, cuối cùng dẫn đến sỏi thận hình thành (70). Peng và các cộng sự (71) đã báo cáo rằng testosterone góp phần vào sự phát triển của sỏi thận thông qua việc gây ra quá trình chết theo chương trình và hoại tử của các tế bào biểu mô ống thận thông qua con đường HIF-1α/BNIP3. Changtong và cộng sự (72) tiết lộ rằng testosterone có thể thúc đẩy bệnh sỏi thận thông qua sự kết dính tế bào tinh thể COM được tăng cường nhờ tăng cường α-enolase bề mặt. Zhu và cộng sự (73) đã chứng minh rằng AR có thể ức chế sự hóa ứng động các đại thực bào và ngăn chặn khả năng thực bào của các tinh thể COM của chúng thông qua việc giảm các tín hiệu của cytokin 1 (CSF-1), thông qua quá trình quy định lại miR-185-5p. Những phát hiện này cho thấy những tín hiệu của thụ thể androgen có thể là nhân tố chính trong sự phát triển của sỏi thận (Hình 2).

Về mặt lý thuyết, AR có thể là một mục tiêu tiềm năng và có thể được xem xét cho các phương pháp điều trị mới để ngăn chặn sự hình thành sỏi thận. Chất ức chế 5α-reductase, finasteride, đã được báo cáo là làm mất tác dụng thúc đẩy của testosterone đối với quá trình kết tinh COM (74). Một chất tăng cường phân hủy AR mới được phát triển khác, dimethylcurcumin (ASC-J9), đã được báo cáo là ngăn chặn sự hình thành tinh thể oxalate thông qua điều khiển quá trình sinh tổng hợp oxalate và các loại gốc oxy hóa hoạt động (ROS) do tổn thương tế bào biểu mô ống thận ở chuột (73). Ngược lại, estrogen có thể phục vụ như một yếu tố chống lại sự hình thành sỏi thận. Một nghiên cứu trong ống nghiệm đã chứng minh rằng estrogen tạo ra những thay đổi trong hệ protein tế bào của tế bào ống thận [Madin darby canine thận (MDCK)] dẫn đến giảm biểu hiện bề mặt thụ thể tinh thể CaOx (annexin A1 và α-enolase), giảm

Hình 2. Vai trò của hormone sinh dục trong sỏi thận canxi oxalate. Tín hiệu AR có thể gây ra quá trình chết theo chương trình và hoại tử của TEC và tổn thương ống thận, thúc đẩy quá trình kết tinh COM và sinh tổng hợp oxalate; tuy nhiên, việc kích thích đại thực bào và thực bào tinh thể bị ức chế. Ngược lại, tín hiệu ER có thể làm giảm tổn thương ống thận qua trung gian ROS và kết tinh COM. COM, canxi oxalat monohydrat; AR, thụ thể androgen; ER, thụ thể estrogen; ROS, các gốc oxy hóa hoạt động.

Hình 3. Vai trò của vi khuẩn sản xuất urease trong quá trình hình thành sỏi. Vi khuẩn sản xuất urease phân tách urê và thúc đẩy sự hình thành amoniac và carbon dioxide, dẫn đến tổn thương ống thận và kiềm hóa nước tiểu và sau đó hình thành muối phốt phát.

ATP nội bào , và tăng cường tăng sinh tế bào và chữa lành mô tế bào ống thận (75). Có bằng chứng cho thấy rằng thụ thể estrogen β (ERβ) có thể ức chế oxalat gây ra stress oxy hóa bằng cách ức chế phiên mã tiểu đơn vị NADPH oxydase 2 (NOX2) thông qua liên kết trực tiếp với các yếu tố phản ứng estrogen (ERE) trên NOX2 5'promoter (76), có tác dụng bảo vệ sự lắng đọng tinh thể CaOx ở thận.

Tất cả những phát hiện này có thể giải thích một phần lý do tại sao tỷ lệ mắc bệnh sỏi thận ở nam giới cao hơn ở nữ giới. Nhắm vào AR có thể được phát triển như một liệu pháp tiềm năng cho bệnh sỏi thận liên quan đến tinh thể CaOx. Tuy nhiên, những nghiên cứu này được thực hiện in vitro và in vivo, chỉ sử dụng dòng tế bào và các mô hình động vật. Đánh giá thêm và nghiên cứu lâm sàng là cần thiết. Finasteride và ASC-J9 đã được chứng minh là có thể ngăn chặn một số bệnh do AR gây ra, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt (77,78), ung thư gan và bệnh thần kinh teo cơ tủy sống và hành tủy (79). Tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung trong tương lai là cần thiết trước khi ứng dụng lâm sàng của finasteride và ASC-J9 trong phòng ngừa sỏi thận, cần xem xét các tác dụng phụ, bao gồm cả rối loạn chức năng tình dục (80).

1. Vai trò của hệ vi sinh vật trong quá trình hình thành sỏi

Bằng chứng gần đây đã chỉ ra rằng các vi sinh vật thuộc hệ vi sinh của người, bao gồm cả vi sinh vật của thận và đường tiết niệu, có khả năng ảnh hưởng sâu sắc đến sức khỏe tiết niệu, cả tích cực và tiêu cực, do sự trao đổi chất của chúng và các đóng góp khác (81).

Vi khuẩn sản xuất urease. Các vi khuẩn sản xuất urease, chẳng hạn như Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonia, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Providentia stuartii, Serratia và Morganella morganii, luôn liên quan đến sự hình thành và tái phát sỏi struvite (82,83). Men urease phân hủy urê và thúc đẩy quá trình hình thành amoniac và carbon dioxide, dẫn đến kiềm hóa nước tiểu và hình thành muối phốt phát (Hình 3).

Toan hóa nước tiểu và các chất ức chế men urease đã được đề xuất và thực hiện để ngăn ngừa và/hoặc làm tan sỏi struvite và đóng cặn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn phân hủy urê; tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài chúng bị hạn chế do không hiệu quả và có khả năng gây độc (84). Sỏi nhiễm trùng thứ phát do vi khuẩn không sinh urease, bao gồm Escherichia coli và Enterococcusspp., cũng đã được mô tả (85,86). Tuy nhiên, sỏi thận hình thành và bị nhiễm trùng thứ phát hay nhiễm trùng là kết quả của một ổ viêm lan truyền từ quá trình hình thành sỏi vẫn chưa được làm rõ.

Vi khuẩn nano (NB). NB đã được phân lập từ sỏi thận trong hơn 30 năm (87-89); tuy nhiên, bản chất và các cơ chế liên quan vẫn còn mơ hồ. Ansari và cộng sự (90) đã chứng minh rằng kích thước của NB nuôi cấy thay đổi trong khoảng từ 60 đến 160 nm và chúng có thể lây nhiễm cho bệnh nhân bị sỏi thận apatit. Kajander và cộng sự (91) chỉ ra rằng NB có thể thích ứng với việc phát triển trong DMEM hoặc RPMI-1640 đơn giản, thông qua quá trình tự sinh sôi nảy nở. Trong nghiên cứu của Ciftçioglu và cộng sự (92), người ta đã chứng minh rằng 70 trong số 72 (97,2%) sỏi thận có chứa NB. Sự hiện diện của NB không phụ thuộc vào loại sỏi, mặc dù sỏi thận apatit có khả năng miễn dịch cao nhất (91). NB được coi là đóng vai trò trong quá trình tạo mầm canxi, vì chúng có thể tạo ra đủ apatite canxi trong thành tế bào của chúng để bắt đầu quá trình vôi hóa bệnh lý và hình thành sỏi (93-95). Bằng chứng này ủng hộ mạnh mẽ cho ý kiến cho rằng NB là những sinh vật sống.

Tuy nhiên, ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng NB, còn được gọi là 'Hạt nano vôi hóa (CNP)', 'vi khuẩn nano' hoặc 'Nanobes', chỉ đơn thuần là các hạt nano protein khoáng chất có chức năng mô phỏng sinh học (88,89). Mặc dù định nghĩa và bản chất của các hạt nano này vẫn còn gây tranh cãi (96), nhưng vai trò của chúng đối với bệnh sỏi thận đã được báo cáo rộng rãi. CNP đã được xác định trong RP và đã được chứng minh là gây độc tế bào đối với nguyên bào sợi 3T6 và tế bào HK-2 trong ống nghiệm (89), góp phần gây tổn thương tế bào biểu mô ống thận và liên quan đến sự hình thành sỏi thận. Hong và cộng sự (97) đã chứng minh rằng nồng độ catalase (CAT) và malonaldehyde (MDA) trong các tế bào HK-2 được xử lý bằng CNP cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng HK-2, cho thấy rằng CNP có thể gây ra peroxy hóa lipid và dẫn đến làm tổn thương tế bào HK-2. Wu và cộng sự (89) đã chứng minh rằng các CNP có thể: kích thích sản xuất ROS thông qua kích hoạt JNK; giảm điện thế của màng ty thể và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào thông qua quá trình điều hòa giảm biểu hiện Bcl-2 và điều hòa tăng biểu hiện Bax; dẫn đến quá trình tự thực qua quá trình tái điều hòa các protein liên kết với vi ống 1A/1B chuỗi nhẹ 3B (LC3-II) và biểu hiện Beclin-1 (Hình 4).

Theo những phát hiện hiện có trong tài liệu, NB được tập trung với nồng độ cao trong thận, bài tiết qua nước tiểu, được phân lập từ RP và phần lớn sỏi thận, đồng thời đóng vai trò là chất khởi xướng, bằng cách tạo mầm và hình thành tinh thể. Cần tiếp tục điều tra để giải quyết tranh cãi về việc liệu NB đang sống hay không sống, cũng như các cơ chế mà NB gây ra vôi hóa và hình thành sỏi.

Hệ vi sinh vật đường ruột. Hệ vi sinh vật đường ruột, một lĩnh vực được quan tâm rộng rãi gần đây, được báo cáo là có vai trò trong cả quá trình sinh bệnh học và phòng ngừa bệnh sỏi thận (87,98-100). Oxalobacter formigenes là vi khuẩn phổ biến nhất thuộc nhóm vi khuẩn kỵ khí Gram âm được nghiên cứu kỹ lưỡng chỉ ra khả năng phân hủy oxalate trong đường ruột và có các đặc tính lợi khuẩn tiềm năng để ngăn ngừa sự hình thành sỏi thận CaOx.

Trong một nghiên cứu thí điểm, Stern và cộng sự (101) đã điều tra sự khác biệt rõ rệt trong hệ vi sinh vật đường ruột của bệnh nhân sỏi thận, so với bệnh nhân không hình thành sỏi thận. Kết quả của họ đã chứng minh rằng chi Bacteroides có nhiều hơn 3,4 lần trong nhóm sỏi thận, trong khi chi Prevotella có nhiều hơn 2,8 lần trong nhóm kiểm soát không có sỏi. Một phân tích nước tiểu trong 24 giờ cho thấy rằng chi Eubacterium có tỉ lệ nghịch với nồng độ oxalate và chi Escherichia có xu hướng tương quan tỉ lệ nghịch với nồng độ citrate (101). Tuy nhiên, vai trò nguyên nhân tiềm ẩn của tình trạng rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột đã có từ trước trong bệnh sỏi thận vẫn chưa rõ ràng và mối liên quan giữa bài tiết oxalate qua nước tiểu và sự phong phú của vi khuẩn phân hủy oxalate vẫn còn hạn chế (87,98,102,103).

Cả hai con đường hấp thụ và bài tiết oxalat đã được xác định ở đoạn gần và đoạn xa của đại tràng, được điều chỉnh bởi các hormone thần kinh định mức oxalate. Vì vậy, có ý kiến cho rằng đường ruột tham gia đáng kể vào cân bằng oxalate và cân bằng nội môi oxalate sau đó (104-106). Đường ruột cũng là nơi vi khuẩn phân hủy oxalate có xu hướng cư trú, đặc biệt là Oxalobacter formigenes, đòi hỏi một môi trường kỵ khí nghiêm ngặt để tồn tại. Một giả thuyết về vai trò của hệ vi sinh vật trong việc ngăn ngừa sỏi thận là các vi khuẩn chức năng cụ thể, chẳng hạn như vi khuẩn phân giải oxalate (như Oxalobacter formigenes, Bifidobacterium sp. Porphyromonas gingivalis và Bacillus sp.) trong đường ruột của con người. , sử dụng

Hình 4. Vai trò của vi khuẩn nano trong quá trình hình thành sỏi. Vi khuẩn nano có thể tạo ra sự sản xuất ROS thông qua cảm ứng truyền tín hiệu JNK/p-JNK, có thể làm giảm tiềm năng màng ty thể và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào thông qua quá trình điều hòa giảm biểu hiện Bcl-2 và điều hòa tăng biểu hiện Bax. Vi khuẩn phân hủy oxalate sử dụng oxalate làm nguồn năng lượng carbon và phát triển mạnh khi có anion oxalate, làm giảm mức oxalate trong nước tiểu và thể hiện sự ức chế tăng trưởng trong quá trình kết tinh canxi oxalate ở thận. Ngoài ra, vi khuẩn nano có thể dẫn đến bệnh tự thực qua quá trình điều chỉnh lại biểu hiện LC3-II và Beclin-1. ROS, các gốc oxy hoạt động; LC3-II, protein liên kết với vi ống 1A/ 1B chuỗi nhẹ 3B.

oxalate làm nguồn năng lượng carbon và phát triển mạnh khi có anion oxalate, thể hiện sự ức chế tăng trưởng trong quá trình kết tinh CaOx ở thận (102,107,108) (Hình 5).

Hoạt động của vi khuẩn phân hủy oxalate làm trung gian đào thải oxalate không qua thận mà ở trong ruột và có tác động đáng kể đến nồng độ oxalate cân bằng nội môi trong huyết tương và nước tiểu (109). Hoạt động này thể hiện mối liên hệ chặt chẽ với sự hình thành sỏi CaOx.

1. Đáp ứng miễn dịch với tinh thể hệ tiết niệu

Sự tích tụ đại thực bào và phản ứng viêm hoặc chống viêm liên quan đến đại thực bào là sự thay đổi phản ứng miễn dịch chính được quan sát thấy ở bệnh sỏi thận, đã được báo cáo rộng rãi là đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành tinh thể CaOx ở thận (110).

Hình 5. Vai trò của vi khuẩn phân hủy oxalate trong quá trình hình thành sỏi.Vi khuẩn phân hủy oxalate sử dụng oxalate làm nguồn năng lượng carbon và phát triển mạnh khi có anion oxalate, làm giảm mức oxalate trong nước tiểu và thể hiện sự ức chế tăng trưởng trong quá trình kết tinh canxi oxalate ở thận.

Đầu tiên, các đại thực bào bị kích thích có thể thúc đẩy sự phát triển của các tinh thể COM thông qua sự tương tác của CD44 với OPN và fibronectin (FN) (111), được tăng cường trong các tế bào ống thận

Hình 6. Phản ứng miễn dịch với tinh thể niệu. Sự tích tụ đại thực bào và tình trạng viêm hoặc chống viêm liên quan đến đại thực bào là sự thay đổi phản ứng miễn dịch chính được quan sát thấy do sự hình thành sỏi thận. Đại thực bào M1 là tác nhân quan trọng của sự hình thành sỏi CaOx, trong khi đại thực bào M2

có thể ngăn ngừa tổn thương do viêm CaOx thông qua quá trình thực bào tinh thể. CaOx, canxi oxalat.

do các tinh thể tạo ra. Thứ hai, đại thực bào đã được chứng minh là tiết ra nhiều chất trung gian khác nhau thông qua các con đường bài tiết gây viêm kẽ thận (112,113), đặc biệt là protein-1 chất ức chế đại thực bào, protein-1 chất hóa ứng động tế bào mono và interleukin-8 (IL-8) (112). Do đó, các chemokine này tăng cường huy động các tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào đuôi gai và tế bào T vào vùng viêm (114,115). Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng exosome có nguồn gốc từ đại thực bào sau khi tiếp xúc với COM có liên quan đến sinh bệnh học sỏi thận (112,113,116). Một tập hợp các protein trong exosome đại thực bào được xử lý bằng COM trước đây đã được xác định là các protein tham gia chủ yếu vào các quá trình miễn dịch, bao gồm kích hoạt tế bào T và cân bằng nội môi, thực bào qua trung gian thụ thể Fcγ, điều hòa interferon-γ (IFN-γ) và di chuyển tế bào (112) . Ngoài ra, bạch cầu đơn nhân thâm nhiễm có thể biệt hóa thành các phân nhóm đại thực bào khác nhau với nhiều biểu hiện lâm sàng, biểu hiện và kiểu hình mô học (110,117), thể hiện các hoạt động bảo vệ hoặc gây bệnh trong quá trình phát triển sỏi thận (110).

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng sự biệt hóa của đại thực bào M1/M2 đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành tinh thể CaOx ở thận (111,115,118-120). Tuy nhiên, liệu tình trạng viêm qua trung gian đại thực bào M1 góp phần hình thành sỏi có kích hoạt các chất thúc đẩy tạo sỏi và giảm các chất ức chế tạo sỏi hay không vẫn còn gây tranh cãi. Khan và cộng sự (58) đã chứng minh rằng đại thực bào M1 có thể gây tổn thương mô cấp tính, có liên quan đến sự lắng đọng tinh thể và hình thành RP. Ngược lại, Taguchi và cộng sự (121) kết luận rằng không có mối liên quan giữa rối loạn chức năng thận và tăng lắng đọng tinh thể, dựa trên quan sát của họ rằng không có thay đổi nào được quan sát thấy ở các biến nước tiểu trong tổn thương thận cấp tính do đại thực bào M1 gây ra. Các đại thực bào chống viêm M2 có thể thực bào và phân hủy các mảnh sỏi thận CaOx thông qua cơ chế phụ thuộc vào clathrin (110,113,115,120,121) (Hình 6).

Với vai trò quan trọng của phản ứng miễn dịch trong sự hình thành và phát triển của tinh thể CaOx, phương pháp trị liệu miễn dịch đã được đề xuất để ngăn ngừa tái phát sỏi ở một số cá nhân thông qua điều chỉnh phản ứng miễn dịch, nhằm làm suy giảm tinh thể CaOx và do đó ngăn ngừa sỏi phát triển. - mở (122). Tuy nhiên, các nghiên cứu về các mục tiêu điều trị miễn dịch đối với bệnh sỏi thận là rất cần thiết.

1. Kết luận và triển vọng tương lai

Trong bài báo đánh giá hiện tại, các khái niệm mới nổi về các cơ chế góp phần hình thành sỏi đã được tóm tắt, bằng cách xem xét cái nhìn sâu sắc mới về các yếu tố nguy cơ chuyển hóa, thụ thể, chất kích thích và chất ức chế liên quan đến bệnh sỏi thận, thông qua việc kiểm tra vai trò của phản ứng miễn dịch, hệ vi sinh vật và hệ vi sinh vật. hormone sinh dục trong quá trình hình thành và phát triển sỏi. Sinh lý bệnh của bệnh sỏi thận không thể giải thích hoàn toàn chỉ bằng quá trình kết tinh. Tuy nhiên, do những hạn chế hiện tại trong nghiên cứu, vẫn còn một số lĩnh vực nghiên cứu về sự hình thành sỏi thận vẫn chưa được hiểu rõ và không được thảo luận ở đây. Các nghiên cứu toàn diện trong tương lai là bắt buộc để làm sáng tỏ thêm các cơ chế của hệ vi sinh vật và phản ứng miễn dịch trong quá trình hình thành sỏi thận, nhằm phát triển các phương pháp điều trị và dự phòng mới.

Sự ghi nhận

Không áp dụng.

Kinh phí

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi Quỹ khoa học tự nhiên quốc gia Trung Quốc (cấp số 81802566) và Chương trình khoa học và công nghệ Thâm Quyến (Dự án nghiên cứu cơ bản, cấp số JCYJ20180228163919346)

Tư liệu và dữ liệu sẵn có

Không áp dụng.

Đóng góp của các tác giả

ZW và YZ đã chuẩn bị và soạn thảo bản thảo. ZW đã nhận được tài trợ cho nghiên cứu, đồng thời soạn thảo và sửa đổi bản thảo. QD, JZ và HL đã hỗ trợ lấy dữ liệu cho bài báo đánh giá, soạn thảo bản thảo và cung cấp bản sửa đổi quan trọng của bản thảo về nội dung trí tuệ. ZW và HL xác nhận tính xác thực của tất cả dữ liệu thô. Tất cả các tác giả đã đọc và chấp thuận bản thảo cuối cùng.

Phê duyệt về mặt đạo đức và đồng ý tham gia

Không áp dụng.

Sự đồng ý của bệnh nhân để xuất bản

Không áp dụng.

Tranh chấp lợi ích

Các tác giả cam kết không cạnh tranh.

Tài liệu tham khảo

1. Romero V, Akpinar H and Assimos DG: Kidney stones: A global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 12: e86-e96, 2010.

2. Morgan MS and Pearle MS: Medical management of renal stones. BMJ 352: i52, 2016.

3. Zeng G, Mai Z, Xia S, Wang Z, Zhang K, Wang L, Long Y, Ma J, Li Y, Wan SP, et al: Prevalence of kidney stones in China: An ultrasonography based cross-sectional study. BJU Int 120: 109-116, 2017.

4. Ziemba JB and Matlaga BR: Epidemiology and economics of nephrolithiasis. Investig Clin Urol 58: 299-306, 2017.

5. Eisner BH and Goldfarb DS: A nomogram for the prediction of kidney stone recurrence. J Am Soc Nephrol 25: 2685-2687, 2014.

6. Brikowski TH, Lotan Y and Pearle MS: Climate-related increase in the prevalence of urolithiasis in the United States. Proc Natl Acad Sci USA 105: 9841-9846, 2008.

7. Abeywickarama B, Ralapanawa U and Chandrajith R: Geoenvironmental factors related to high incidence of human urinary calculi (kidney stones) in Central Highlands of Sri Lanka. Environ Geochem Health 38: 1203-1214, 2016.

8. Wang Z, Zhang JW, Zhang Y, Zhang SP, Hu QY and Liang H: Analyses of long non-coding RNA and mRNA profiling using RNA sequencing in calcium oxalate monohydrate-stimulated renal tubular epithelial cells. Urolithiasis 47: 225-234, 2019.

9. Parmar MS: Kidney stones. BMJ 328: 1420-1424, 2004.

10. Ye Z, Zeng G, Yang H, Li J, Tang K, Wang G, Wang S, Yu Y, Wang Y, Zhang T, et al: The status and characteristics of urinary stone composition in China. BJU Int 125: 801-809, 2020.

11. AggarwalKP, NarulaS, KakkarM and Tandon C: Nephrolithiasis: Molecular mechanism of renal stone formation and the critical role played by modulators. Biomed Res Int 2013: 292953, 2013.

12. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, Traxer O and Tiselius HG: Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2: 16008, 2016.

13. Sun X, Shen L, Cong X, Zhu H, He L and Lu J: Infrared spec- troscopic analysis of 5,248 urinary stones from Chinese patients presenting with the first stone episode. Urol Res 39: 339-343, 2011.

14. Hamamoto S, Taguchi K and Fujii Y: Molecular mechanism of renal stone formation. Clin Calcium 21: 1481-1487, 2011 (In Japanese).

15. Pak CY, Sakhaee K, Moe O, Preminger GM, Poindexter JR, Peterson RD, Pietrow P and Ekeruo W: Biochemical profile of stone-forming patients with diabetes mellitus. Urology 61: 523-527, 2003

16. Carbone A, Al Salhi Y, Tasca A, Palleschi G, Fuschi A, De Nunzio C, Bozzini G, Mazzaferro S and Pastore AL: Obesity and kidney stone disease: A systematic review. Minerva Urol Nefrol 70: 393-400, 2018.

17. Devarajan A: Cross-talk between renal lithogenesis and atherosclerosis: An unveiled link between kidney stone formation and cardiovascular diseases. Clin Sci (Lond) 132: 615-626, 2018.

18. Kittanamongkolchai W, Mara KC, Mehta RA, Vaughan LE, Denic A, Knoedler JJ, Enders FT, Lieske JC and Rule AD: Risk of hypertension among first-time symptomatic kidney stone formers. Clin J Am Soc Nephrol 12: 476-482, 2017.

19. Rule AD, Bergstralh EJ, Melton LJ III, Li X, Weaver AL and Lieske JC: Kidney stones and the risk for chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 4: 804-811, 2009.

20. Keddis MT and Rule AD: Nephrolithiasis and loss of kidney function. Curr Opin Nephrol Hypertens 22: 390-396, 2013.

21. Dhondup T, Kittanamongkolchai W, Vaughan LE, Mehta RA, Chhina JK, Enders FT, Hickson LJ, Lieske JC and Rule AD: Risk of ESRD and mortality in kidney and bladder stone formers. Am J Kidney Dis 72: 790-797, 2018.

22. Voss S, Hesse A, Zimmermann DJ, Sauerbruch T and von Unruh GE: Intestinal oxalate absorption is higher in idiopathic calcium oxalate stone formers than in healthy controls: Measurements with the [(13)C2]oxalate absorption test. J Urol 175: 1711-1715, 2006.

23. Ha YS, Tchey DU, Kang HW, Kim YJ, Yun SJ, Lee SC and Kim WJ: Phosphaturia as a promising predictor of recurrent stone formation in patients with urolithiasis. Korean J Urol 51: 54-59, 2010.

24. Dean C, Kanellos J, Pham H, Gomes M, Oates A, Grover P and Ryall R: Effects of inter-alpha-inhibitor and several of its derivatives on calcium oxalate crystallization in vitro. Clin Sci (Lond) 98: 471-480, 2000.

25. Daudon M, Frochot V, Bazin D and Jungers P: Drug-induced kidney stones and crystalline nephropathy: Pathophysiology, prevention and treatment. Drugs 78: 163-201, 2018.

26. Rodgers AL: Physicochemical mechanisms of stone formation. Urolithiasis 45: 27-32, 2017.

27. Thongboonkerd V: Proteomics of crystal-cell interactions: A model for kidney stone research. Cells 8: 1076, 2019.

28. Wang Z, Li MX, Xu CZ, Zhang Y, Deng Q, Sun R, Hu QY, Zhang SP, Zhang JW and Liang H: Comprehensive study of altered proteomic landscape in proximal renal tubular epithelial cells in response to calcium oxalate monohydrate crystals. BMC Urol 20: 136, 2020.

29. Fong-Ngern K, Sueksakit K and Thongboonkerd V: Surface heat shock protein 90 serves as a potential receptor for calcium oxalate crystal on apical membrane of renal tubular epithelial cells. J Biol Inorg Chem 21: 463-474, 2016.

30. Kumar V, Farell G, Deganello S and Lieske JC: Annexin II is present on renal epithelial cells and binds calcium oxalate monohydrate crystals. J Am Soc Nephrol 14: 289-297, 2003.

31. Anan G, Yoneyama T, Noro D, Tobisawa Y, Hatakeyama S, Sutoh Yoneyama M, Yamamoto H, Imai A, Iwamura H, Kohada Y, et al: The impact of glycosylation of osteopontin on urinary stone formation. Int J Mol Sci 21: 93, 2019.

32. Wiener SV, Ho SP and Stoller ML: Beginnings of nephrolithiasis: Insights into the past, present and future of Randall's plaque forma- tion research. Curr Opin Nephrol Hypertens 27: 236-242, 2018.

33. Sheng X, Ward MD and Wesson JA: Crystal surface adhesion explains the pathological activity of calcium oxalate hydrates in kidney stone formation. J Am Soc Nephrol 16: 1904-1908, 2005.

34. Ketha H, Singh RJ, Grebe SK, Bergstralh EJ, Rule AD, Lieske JC and Kumar R: Altered calcium and vitamin D homeostasis in first-time calcium kidney stone-formers. PLoS One 10: e0137350, 2015.

35. Vezzoli G, Macrina L, Magni G and Arcidiacono T: Calcium-sensing receptor: Evidence and hypothesis for its role in nephrolithiasis. Urolithiasis 47: 23-33, 2019.

36. Farell G, Huang E, Kim SY, Horstkorte R and Lieske JC: Modulation of proliferating renal epithelial cell affinity for calcium oxalate monohydrate crystals. J Am Soc Nephrol 15: 3052-3062, 2004.

37. Gao J, Xue JF, Xu M, Gui BS, Wang FX and Ouyang JM: Nanouric acid or nanocalcium phosphate as central nidus to induce calcium oxalate stone formation: A high-resolution trans- mission electron microscopy study on urinary nanocrystallites. Int J Nanomedicine 9: 4399-4409, 2014.

38. Ratkalkar VN and Kleinman JG: Mechanisms of stone formation. Clin Rev Bone Miner Metab 9: 187-197, 2011.

39. Moe OW, Abate N and Sakhaee K: Pathophysiology of uric acid nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am 31: 895-914, 2002.

40. Shekarriz B and Stoller ML: Uric acid nephrolithiasis: Current concepts and controversies. J Urol 168: 1307-1314, 2002.

41. Song L and Maalouf NM: Nephrolithiasis. In: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, et al (eds). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000.

42. Farmanesh S, Chung J, Sosa RD, Kwak JH, Karande P and Rimer JD: Natural promoters of calcium oxalate monohydrate crystallization. J Am Chem Soc 136: 12648-12657, 2014.

43. Worcester EM: Urinary calcium oxalate crystal growth inhibitors. J Am Soc Nephrol 5 (Suppl 1): S46-S53, 1994.

44. Schepers MS, van der Boom BG, Romijn JC, Schroder FH and Verkoelen CF: Urinary crystallization inhibitors do not prevent crystal binding. J Urol 167: 1844-1847, 2002.

45. Khan SR and Kok DJ: Modulators of urinary stone formation. Front Biosci 9: 1450-1482, 2004.

46. Hess B, Jordi S, Zipperle L, Ettinger E and Giovanoli R: Citrate determines calcium oxalate crystallization kinetics and crystal morphology-studies in the presence of Tamm-Horsfall protein of a healthy subject and a severely recurrent calcium stone former. Nephrol Dial Transplant 15: 366-374, 2000.

47. Cicerello E, Ciaccia M, Cova G and Mangano M: The impact of potassium citrate therapy in the natural course of Medullary Sponge Kidney with associated nephrolithiasis. Arch Ital Urol Androl 91: 102-106, 2019.

48. Siener R: Dietary treatment of metabolic acidosis in chronic kidney disease. Nutrients 10: 512, 2018.

49. Kim D, Rimer JD and Asplin JR: Hydroxycitrate: A potential new therapy for calcium urolithiasis. Urolithiasis 47: 311-320, 2019.

50. Chung J, Granja I, Taylor MG, Mpourmpakis G, Asplin JR and RimerJD: Molecular modifiers reveal a mechanism of pathological crystal growth inhibition. Nature 536: 446-450, 2016.

51. Ryall RL, Harnett RM and Marshall VR: The effect of urine, pyrophosphate, citrate, magnesium and glycosaminoglycans on the growth and aggregation of calcium oxalate crystals in vitro. Clin Chim Acta 112: 349-356, 1981.

52. Riley JM, Kim H, Averch TD and Kim HJ: Effect of magnesium on calcium and oxalate ion binding. J Endourol 27: 1487-1492, 2013.

53. Grases F, Rodriguez A and Costa-Bauza A: Efficacy of mixtures of magnesium, citrate and phytate as calcium oxalate crystallization inhibitors in urine. J Urol 194: 812-819, 2015.

54. Robertson WG: Do ‘inhibitors of crystallisation’ play any role in the prevention of kidney stones? A critique. Urolithiasis 45: 43-56, 2017.

55. Randall A: The origin and growth of renal calculi. Ann Surg 105: 1009-1027, 1937.

56. Wiener SV, Chen L, Shimotake AR, Kang M, Stoller ML and Ho SP: Novel insights into renal mineralization and stone forma- tion through advanced imaging modalities. Connect Tissue Res 59: S102-S110, 2018.

57. Daudon M, Bazin D and Letavernier E: Randall's plaque as the origin of calcium oxalate kidney stones. Urolithiasis 43 (Suppl 1): S5-S11, 2015.

58. Khan SR, Canales BK and Dominguez-Gutierrez PR: Randall's plaque and calcium oxalate stone formation: Role for immunity and inflammation. Nat Rev Nephrol 17: 417-433, 2021.

59. Chung HJ: The role of Randall plaques on kidney stone forma- tion. Transl Androl Urol 3: 251-254, 2014.

60. Bouderlique E, Tang E, Perez J, Coudert A, Bazin D, Verpont MC, Duranton C, Rubera I, Haymann JP, Leftheriotis G, et al: Vitamin D and calcium supplementation accelerates Randall's plaque forma- tion in a murine model. Am J Pathol 189: 2171-2180, 2019.

61. Winfree S, Weiler C, Bledsoe SB, Gardner T, Sommer AJ, Evan AP, Lingeman JE, Krambeck AE, Worcester EM, El-Achkar TM and Williams JC Jr: Multimodal imaging reveals a unique autofluorescence signature of Randall's plaque. Urolithiasis 49: 123-135, 2021.

62. Zhu Z, Huang F, Xia W, Zeng H, Gao M, Li Y, Zeng F, He C, Chen J, Chen Z, et al: Osteogenic differentiation of renal inter- stitial fibroblasts promoted by lncRNA MALAT1 may partially contribute to Randall's plaque formation. Front Cell Dev Biol 8: 596363, 2020.

63. Zhu Z, Cui Y, Huang F, Zeng H, Xia W, Zeng F, He C, Chen J, Chen Z, Chen H and Li Y: Long non-coding RNA H19 promotes osteogenic differentiation of renal interstitial fibroblasts through Wnt-beta-catenin pathway. Mol Cell Biochem 470: 145-155, 2020.

64. Liu H, Ye T, Yang X, Liu J, Jiang K, Lu H, Xia D, Peng E, Chen Z, Sun F, et al: H19 promote calcium oxalate nephrocal- cinosis -induced renal tubular epithelial cell injury via a ceRNA pathway. EBioMedicine 50: 366-378, 2019.

65. Fan J, Chandhoke PS and Grampsas SA: Role of sex hormones in experimental calcium oxalate nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol 10 (Suppl 14): S376-S380, 1999.

66. Li JY, Zhou T, Gao X, Xu C, Sun Y, Peng Y, Chang Z, Zhang Y, Jiang J, Wang L and Hou J: Testosterone and androgen receptor in human nephrolithiasis. J Urol 184: 2360-2363, 2010.

67. Gupta K, Gill GS and Mahajan R: Possible role of elevated serum testosterone in pathogenesis of renal stone formation. Int J Appl Basic Med Res 6: 241-244, 2016.

68. Fuster DG, Morard GA, Schneider L, Mattmann C, Lüthi D, Vogt B and Dhayat NA: Association of urinary sex steroid hormones with urinary calcium, oxalate and citrate excretion in kidney stone formers. Nephrol Dial Transplant: Dec 9, 2020 (Epub ahead of print).

69. Yoshihara H, Yamaguchi S and Yachiku S: Effect of sex hormones on oxalate-synthesizing enzymes in male and female rat livers. J Urol 161: 668-673, 1999.

70. Liang L, Li L, Tian J, Lee SO, Dang Q, Huang CK, Yeh S, Erturk E, Bushinsky D, Chang LS, et al: Androgen receptor enhances kidney stone-CaOx crystal formation via modulation of oxalate biosynthesis & oxidative stress. Mol Endocrinol 28: 1291-1303, 2014.

71. Peng Y, Fang Z, Liu M, Wang Z, Li L, Ming S, Lu C, Dong H, Zhang W, Wang Q, et al: Testosterone induces renal tubular epithelial cell death through the HIF-1alpha/BNIP3 pathway. J Transl Med 17: 62, 2019.

72. Changtong C, Peerapen P, Khamchun S, Fong-Ngern K, Chutipongtanate S and Thongboonkerd V: In vitro evidence of the promoting effect of testosterone in kidney stone disease: A proteomics approach and functional validation. J Proteomics 144: 11-22, 2016.

73. Zhu W, Zhao Z, Chou F, Zuo L, Liu T, Yeh S, Bushinsky D, Zeng G and Chang C: Loss of the androgen receptor suppresses intrarenal calcium oxalate crystals deposition via altering macrophage recruitment/M2 polarization with change of the miR-185-5p/CSF-1 signals. Cell Death Dis 10: 275, 2019.

74. Sueksakit K and Thongboonkerd V: Protective effects of finaste- ride against testosterone-induced calcium oxalate crystallization and crystal-cell adhesion. J Biol Inorg Chem 24: 973-983, 2019.

75. Peerapen P and Thongboonkerd V: Protective cellular mechanism of estrogen against kidney stone formation: A proteomics approach and functional validation. Proteomics 19: e1900095, 2019.

76. Zhu W, Zhao Z, Chou FJ, Zuo L, Liu T, Bushinsky D, Chang C, Zeng G and Yeh S: The protective roles of estrogen receptor β in renal calcium oxalate crystal formation via reducing the liver oxalate biosynthesis and renal oxidative stress-mediated cell injury. Oxid Med Cell Longev 2019: 5305014, 2019.

77. Loughlin KR: The clinical applications of five-alpha reductase inhibitors. Can J Urol 28: 10584-10588, 2021.

78. Tian H, Chou FJ, Tian J, Zhang Y, You B, Huang CP, Yeh S, Niu Y and Chang C: ASC-J9® suppresses prostate cancer cell prolifera- tion and invasion via altering the ATF3-PTK2 signaling. J Exp Clin Cancer Res 40: 3, 2021.

79. Hu H, Zhou H and Xu D: A review of the effects and molecular mechanisms of dimethylcurcumin (ASC-J9) on androgen receptor-related diseases. Chem Biol Drug Des 97: 821-835, 2021.

80. Andy G, John M, Mirna S, Rachita D, Michael K, Maja K, Aseem S and Zeljana B: Controversies in the treatment of androgenetic alopecia: The history of finasteride. Dermatol Ther 32: e12647, 2019.

81. Whiteside SA, Razvi H, Dave S, Reid G and Burton JP: The microbiome of the urinary tract-a role beyond infection. Nat Rev Urol 12: 81-90, 2015.

82. Bichler KH, Eipper E, Naber K, Braun V, Zimmermann R and Lahme S: Urinary infection stones. Int J Antimicrob Agents 19: 488-498, 2002.

83. Espinosa-Ortiz EJ, Eisner BH, Lange D and Gerlach R: Current insights into the mechanisms and management of infection stones. Nat Rev Urol 16: 35-53, 2019.

84. Marien T and Miller NL: Treatment of the Infected Stone. Urol Clin North Am 42: 459-472, 2015.

85. de Cógáin MR, Lieske JC, VrtiskaTJ, Tosh PK and Krambeck AE: Secondarily infected nonstruvite urolithiasis: A prospective evaluation. Urology 84: 1295-1300, 2014.

86. Flannigan R, Choy WH, Chew B and Lange D: Renal struvite stones-pathogenesis, microbiology, and management strategies. Nat Rev Urol 11: 333-341, 2014.

87. Mehta M, Goldfarb DS and Nazzal L: The role of the microbiome in kidney stone formation. Int J Surg 36: 607-612, 2016.

88. Martel J, Peng HH, Young D, Wu CY and Young JD: Of nanobac- teria, nanoparticles, biofilms and their role in health and disease: Facts, fancy and future. Nanomedicine (Lond) 9: 483-499, 2014.

89. Wu J, Tao Z, Deng Y, Liu Q, Liu Y, Guan X and Wang X: Calcifying nanoparticles induce cytotoxicity mediated by ROS-JNK signaling pathways. Urolithiasis 47: 125-135, 2019.

90. Ansari H, Akhavan Sepahi A and Akhavan Sepahi M: Different approaches to detect ‘Nanobacteria’ in patients with kidney stones: An infectious cause or a subset of life? Urol J 14: 5001-5007, 2017.

91. Kajander EO, Ciftcioglu N, Aho K and Garcia-Cuerpo E: Characteristics of nanobacteria and their possible role in stone formation. Urol Res 31: 47-54, 2003.

92. Ciftçioglu N, Björklund M, Kuorikoski K, Bergström K and Kajander EO: Nanobacteria: An infectious cause for kidney stone formation. Kidney Int 56: 1893-1898, 1999.

93. Khullar M, Sharma SK, Singh SK, Bajwa P, Shiekh FA, Relan V and Sharma M: Morphological and immunological characteris- tics of nanobacteria from human renal stones of a north Indian population. Urol Res 32: 190-195, 2004.

94. Shiekh FA, Khullar M and Singh SK: Lithogenesis: Induction of renal calcifications by nanobacteria. Urol Res 34: 53-57, 2006.

95. Kajander EO and Ciftçioglu N: Nanobacteria: An alternative mechanism for pathogenic intra- and extracellular calcification and stone formation. Proc Natl Acad Sci USA 95: 8274-8279, 1998.

96. Abrol N, Panda A, Kekre NS and Devasia A: Nanobacteria in the pathogenesis of urolithiasis: Myth or reality? Indian J Urol 31: 3-7, 2015.

97. Hong X, Wang X, Wang T, Yu C and Li H: Role of nanobacteria in the pathogenesis of kidney stone formation. Am J Transl Res 8: 3227-3234, 2016.

98. Sadaf H, Raza SI and Hassan SW: Role of gut microbiota against calcium oxalate. Microb Pathog 109: 287-291, 2017.

99. Ticinesi A, Nouvenne A, Chiussi G, Castaldo G, Guerra A and Meschi T: Calcium oxalate nephrolithiasis and gut microbiota: Not just a gut-kidney axis. A nutritional perspective. Nutrients 12: 548, 2020.

100. Ticinesi A, Milani C, Guerra A, Allegri F, Lauretani F, Nouvenne A, Mancabelli L, Lugli GA, Turroni F, Duranti S, et al: Understanding the gut-kidney axis in nephrolithiasis: An analysis of the gut microbiota composition and functionality of stone formers. Gut 67: 2097-2106, 2018.

101. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R and Davies KP: Evidence for a distinct gut microbiome in kidney stone formers compared to non-stone formers. Urolithiasis 44: 399-407, 2016.

102. Falony G: Beyond Oxalobacter: The gut microbiota and kidney stone formation. Gut 67: 2078-2079, 2018.

103. Miller AW and Dearing D: The metabolic and ecological inter- actions of oxalate-degrading bacteria in the Mammalian gut. Pathogens 2: 636-652, 2013.

104. Worcester EM, Fellner SK, Nakagawa Y and Coe FL: Effect of renal transplantation on serum oxalate and urinary oxalate excretion. Nephron 67: 414-418, 1994.

105. Hatch M, Freel RW and Vaziri ND: Mechanisms of oxalate absorption and secretion across the rabbit distal colon. Pflugers Arch 426: 101-109, 1994.

106. Peck AB, Canales BK and Nguyen CQ: Oxalate-degrading microorganisms or oxalate-degrading enzymes: Which is the future therapy for enzymatic dissolution of calcium-oxalate uroliths in recurrent stone disease? Urolithiasis 44: 45-50, 2016.

107. Knight J, Deora R, Assimos DG and Holmes RP: The genetic composition of Oxalobacter formigenes and its relationship to colonization and calcium oxalate stone disease. Urolithiasis 41: 187-196, 2013.

108. Batagello CA, Monga M and Miller AW: Calcium oxalate urolithiasis: A case of missing microbes? J Endourol 32: 995-1005, 2018.

109. Cornelius JG and Peck AB: Colonization of the neonatal rat intestinal tract from environmental exposure to the anaerobic bacterium Oxalobacter formigenes. J Med Microbiol 53: 249-254, 2004.

110. Nikolic-Paterson DJ, Wang S and Lan HY: Macrophages promote renal fibrosis through direct and indirect mechanisms. Kidney Int Suppl (2011) 4: 34-38, 2014.

111. Okada A, Yasui T, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Hirose M, Kojima Y, Itoh Y, Tozawa K, Hayashi Y and Kohri K: Renal macrophage migration and crystal phagocytosis via inflam- matory-related gene expression during kidney stone formation and elimination in mice: Detection by association analysis of stone-related gene expression and microstructural observation. J Bone Miner Res 25: 2701-2711, 2010.

112. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A and Thongboonkerd V: Roles of macrophage exosomes in immune response to calcium oxalate monohydrate crystals. Front Immunol 9: 316, 2018.

113. Singhto N and Thongboonkerd V: Exosomes derived from calcium oxalate-exposed macrophages enhance IL-8 produc- tion from renal cells, neutrophil migration and crystal invasion through extracellular matrix. J Proteomics 185: 64-76, 2018.

114. Tamura M, Aizawa R, Hori M and Ozaki H: Progressive renal dysfunction and macrophage infiltration in interstitial fibrosis in an adenine-induced tubulointerstitial nephritis mouse model. Histochem Cell Biol 131: 483-490, 2009.

115. Kusmartsev S, Dominguez-Gutierrez PR, Canales BK, Bird VG, Vieweg J and Khan SR: Calcium oxalate stone fragment and crystal phagocytosis by human macrophages. J Urol 195: 1143-1151, 2016.

116. Sintiprungrat K, Singhto N and Thongboonkerd V: Characterization of calcium oxalate crystal-induced changes in the secretome of U937 human monocytes. Mol Biosyst 12: 879-889, 2016.

117. Histiocytosis syndromes in children. Writing Group of the Histiocyte Society. Lancet 1: 208-209, 1987.

118. Okada A, Yasui T, Hamamoto S, Hirose M, Kubota Y, Itoh Y, Tozawa K, Hayashi Y and Kohri K: Genome-wide analysis of genes related to kidney stone formation and elimination in the calcium oxalate nephrolithiasis model mouse: Detection of stone-preventive factors and involvement of macrophage activity. J Bone Miner Res 24: 908-924, 2009.

119. Vervaet BA, Verhulst A, Dauwe SE, De Broe ME and D'Haese PC: An active renal crystal clearance mechanism in rat and man. Kidney Int 75: 41-51, 2009.

120. Dominguez-Gutierrez PR, Kusmartsev S, Canales BK and Khan SR: Calcium oxalate differentiates human monocytes into inflammatory M1 macrophages. Front Immunol 9: 1863, 2018.

121. Taguchi K, Okada A, Hamamoto S, Unno R, Moritoki Y, Ando R, Mizuno K, Tozawa K, Kohri K and Yasui T: M1/M2-macrophage phenotypes regulate renal calcium oxalate crystal development. Sci Rep 6: 35167, 2016.

122. Dominguez-Gutierrez PR, Kwenda EP, Khan SR and Canales BK: Immunotherapy for stone disease. Curr Opin Urol 30: 183-189, 2020.
     
     

---

Cuộc đời thì ngắn, mà nghề thì miên man; cơn bệnh phập phù; kinh nghiệm hiểm nguy, còn quyết định thì thật khó. Người thầy thuốc không phải chỉ chuẩn bị để tự mình làm đúng, mà còn khiến cho bệnh nhân, người đi theo và các yếu tố xung quanh hợp tác hài hòa.

Tham gia Group Telegram và Zalo cùng chúng tôi để nhận thông báo mới nhất cũng như giao lưu - chia sẻ nhé

---